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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Newsletter mensuelle Heales La mort de la mort N°204. Avril 2026. Les gènes de la longévité

« Si tu veux vivre longtemps, choisis bien tes ancêtres ». A. Cournil, T. B. Kirkwood

Thème du mois : Les gènes de la longévité

Introduction

Les gènes associés à la longévité sont ceux qui influencent l’entretien cellulaire, la résistance au stress, le métabolisme et les processus de réparation, aidant ainsi les organismes à vivre plus longtemps et en meilleure santé. Parmi les exemples clés, on peut citer les gènes FOXO, qui régulent les réponses au stress et protègent contre les dommages cellulaires ; les gènes SIRT (sirtuines), impliqués dans la réparation de l’ADN et le contrôle métabolique ; et mTOR, une voie qui relie la disponibilité des nutriments à la croissance et au vieillissement, dont une activité réduite est souvent associée à une durée de vie accrue. Parmi les autres acteurs importants, on trouve la télomérase (TERT), qui maintient la stabilité chromosomique, ainsi que les gènes impliqués dans la défense antioxydante et la réparation de l’ADN. Ensemble, ces gènes n’agissent pas isolément mais forment des voies interconnectées qui déterminent la capacité des cellules à résister aux dommages au fil du temps, ce qui en fait des cibles centrales de la recherche sur le vieillissement et des interventions potentielles visant à prolonger la durée de vie.

FOXO3

FOXO3, le stratège de la survie cellulaire, est souvent considéré comme le joueur vedette parmi les gènes de la longévité, et pour cause. Il code pour un facteur de transcription — une protéine qui active ou désactive d’autres gènes — en particulier ceux impliqués dans la résistance au stress, le métabolisme et la réparation cellulaire. Lorsque les cellules sont confrontées à des défis tels que le stress oxydatif (dommages causés par les radicaux libres), FOXO3 active des voies de protection qui améliorent la réparation de l’ADN, régulent le cycle cellulaire et déclenchent même l’élimination des cellules endommagées. Il est étroitement lié à la voie de signalisation insuline/IGF-1, l’un des systèmes biologiques les plus importants contrôlant le vieillissement chez toutes les espèces. Des variants tels que rs2802292 ont été associés à plusieurs reprises à une durée de vie plus longue et à des profils métaboliques plus sains, ce qui suggère que les individus possédant des versions favorables de FOXO3 pourraient être mieux armés pour maintenir l’intégrité cellulaire au fil du temps.

APOE

Le gardien contre les maladies APOE joue un rôle central dans le transport des lipides (graisses) et le métabolisme du cholestérol, mais son véritable intérêt en matière de longévité réside dans la prévention des maladies. Les différentes versions (allèles) de ce gène — ε2, ε3 et ε4 — ont des effets radicalement différents. La variante ε2 est associée à une durée de vie accrue, en grande partie parce qu’elle réduit le risque de maladie d’Alzheimer et de troubles cardiovasculaires, deux des principales causes de décès chez les personnes âgées. À l’inverse, ε4 augmente le risque de maladie et est liée à une durée de vie moyenne plus courte. Plutôt que de ralentir directement le vieillissement, l’APOE influence la capacité de l’organisme à éviter les principales maladies liées à l’âge, ce qui en fait un gène « gardien » essentiel pour un vieillissement en bonne santé.

SIRT1

Le commutateur métabolique de la longévité SIRT1 appartient à la famille des protéines sirtuines, souvent décrites comme des « régulateurs de la longévité ». Il s’active dans des conditions de faible disponibilité énergétique — telles que le jeûne ou la restriction calorique — et aide les cellules à s’adapter en améliorant leur efficacité et leur résilience. Le SIRT1 favorise la réparation de l’ADN, réduit l’inflammation, améliore la fonction mitochondriale et augmente la résistance au stress oxydatif. Ces effets, pris dans leur ensemble, imitent les bienfaits biologiques de la restriction calorique, l’une des interventions prolongeant la durée de vie les plus efficaces observées dans les études animales. Des variants génétiques du SIRT1 ont été associés à des différences de métabolisme et de risque de maladies liées à l’âge, soulignant son rôle de pont moléculaire entre l’alimentation, l’équilibre énergétique et le vieillissement.

SOD2

 Le garde du corps mitochondrial SOD2 code pour une enzyme située dans les mitochondries, les structures productrices d’énergie à l’intérieur des cellules. Son rôle est de neutraliser les espèces réactives de l’oxygène (ERO), des sous-produits nocifs du métabolisme énergétique qui peuvent endommager l’ADN, les protéines et les membranes cellulaires. Au fil du temps, un stress oxydatif non maîtrisé contribue au vieillissement et à de nombreuses maladies chroniques.

En transformant ces molécules réactives en substances moins nocives, la SOD2 agit comme une première ligne de défense contre les dommages cellulaires. Les variants de ce gène peuvent influencer l’efficacité avec laquelle les cellules gèrent le stress oxydatif, affectant ainsi la susceptibilité au déclin lié au vieillissement.

SIRT1, mTOR et le réseau de détection des nutriments

Le centre de contrôle du vieillissement. Au-delà des gènes individuels, la longévité est fortement influencée par des voies de signalisation entières, en particulier celles qui détectent la disponibilité des nutriments. SIRT1 agit en synergie avec des voies telles que mTOR (cible mécanistique de la rapamycine), qui régule la croissance et le métabolisme en fonction des niveaux de nutriments. Lorsque les nutriments sont abondants, mTOR favorise la croissance et la reproduction ; lorsqu’ils sont rares, la réduction de l’activité de mTOR oriente l’organisme vers la réparation et l’entretien. Cet équilibre est crucial : une activité excessive de mTOR est liée au vieillissement et à la maladie, tandis que son inhibition (comme on l’observe lors d’une restriction calorique ou avec certains médicaments tels que la rapamycine) est associée à l’allongement de la durée de vie. Ensemble, ces voies forment un « centre de contrôle » central qui détermine comment l’organisme répartit l’énergie entre la croissance et la longévité.

TP53

Le protecteur du génome TP53, souvent appelé le « gardien du génome », est surtout connu pour son rôle dans la prévention du cancer. Il surveille l’intégrité de l’ADN et peut interrompre la division cellulaire ou déclencher la mort cellulaire si des dommages sont détectés. Si cette fonction est essentielle pour prévenir les tumeurs, elle a également des effets complexes sur le vieillissement. D’une part, une forte activité du TP53 protège contre le cancer ; d’autre part, une activation excessive peut accélérer le vieillissement en limitant le renouvellement cellulaire. Les variants du TP53 font l’objet d’études pour leur rôle dans l’équilibre de ces effets opposés, ce qui en fait un gène clé à la croisée de la longévité et de la biologie du cancer.

CETP, gènes lipidiques et VDR

Les gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et la signalisation de la vitamine D jouent un rôle clé dans la longévité en préservant la santé générale. Le gène CETP aide à réguler l’équilibre entre le cholestérol HDL (« bon ») et le cholestérol LDL (« mauvais »), certaines variantes étant associées à un risque cardiovasculaire plus faible et à une durée de vie plus longue. Parallèlement, le gène régit la réponse de l’organisme à la vitamine D, influençant la santé osseuse, la fonction immunitaire et l’inflammation. Ensemble, ces voies contribuent indirectement à la longévité en réduisant le fardeau des maladies chroniques et en favorisant la santé à long terme.

Les supercentenaires

Les supercentenaires sont souvent porteurs de variants bénéfiques dans des gènes tels que FOXO3, qui améliore la résistance au stress cellulaire et la réparation via les voies de signalisation de l’insuline, et SIRT1, qui soutient la réparation de l’ADN, le métabolisme et les processus anti-inflammatoires. La variante APOE ε2 est fréquemment associée à une plus grande longévité car elle réduit le risque d’Alzheimer et de maladies cardiovasculaires, aidant ainsi les individus à éviter les principales maladies liées à l’âge. Des gènes tels que SOD2 protègent contre les dommages oxydatifs dans les mitochondries, tandis que TP53 préserve l’intégrité de l’ADN et réduit le risque de cancer. Ensemble, ces gènes forment un réseau qui favorise le maintien efficace des cellules et réduit le fardeau des maladies, permettant à certains individus d’atteindre des âges extrêmes.

La longévité extrême des supercentenaires résulte d’une combinaison de variantes génétiques protectrices, en particulier celles qui renforcent la résistance au stress et la prévention des maladies. Ces gènes n’agissent pas seuls : ils interagissent avec l’environnement et le mode de vie pour permettre des vies exceptionnellement longues et saines.

Enseignements tirés des espèces les plus longues

Une étude récente publiée dans Nature met en lumière l’extraordinaire longévité de la baleine boréale, qui peut vivre plus de 200 ans. Les chercheurs ont identifié une activité accrue des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress, notamment le CIRBP (Cold-Inducible RNA Binding Protein), qui aide à protéger les cellules contre le stress génotoxique, ainsi que des adaptations au niveau de l’ERCC1 et d’autres voies de réparation de l’ADN.

Le rat-taupe nu est un autre modèle puissant, connu pour sa longue durée de vie et sa résistance au cancer. Il présente une régulation unique de gènes tels que HAS2, responsable de la production d’hyaluronane de haut poids moléculaire qui renforce l’intégrité des tissus et inhibe la formation de tumeurs. De plus, les voies de suppression tumorale impliquant TP53 et CDKN2A sont exceptionnellement robustes chez cette espèce, contribuant à un meilleur contrôle de la prolifération cellulaire et de la réponse aux dommages.

Le requin du Groenland, dont la durée de vie dépasse 400 ans, présente des adaptations génétiques dans les voies liées à la réparation de l’ADN et à la stabilité métabolique. Des études mettent en évidence des modifications dans des gènes tels que RAD50 et ATM, qui interviennent dans la détection et la réparation des dommages à l’ADN, ainsi que dans des gènes régulant les réponses au stress oxydatif.

Enfin, le Turritopsis dohrnii fait preuve d’une forme unique d’« immortalité » biologique grâce à sa capacité à revenir à un stade de vie antérieur. Ce processus implique des gènes liés à la reprogrammation cellulaire et à la pluripotence, notamment SOX2, MYC et NANOG, ainsi que des gènes de réparation de l’ADN renforcés comme PARP1.

Conclusion

Nous ne savons pas exactement pourquoi nous vieillissons. Mais nous savons que la durée de vie maximale est principalement déterminée par nos gènes. C’est pourquoi nous vivons jusqu’à 120 ans, les souris jusqu’à 4 ans et les tortues des Galápagos jusqu’à 200 ans. Un jour, peut-être, une thérapie génique pourrait repousser nos limites.

La buena noticia del mes : l’espérance de vie des souris clonées ne diminue pas. Premier essai clinique humain de « reprogrammation cellulaire partielle » pour les personnes atteintes de glaucome.

Première bonne nouvelle

Une étude à long terme remarquable montre à la fois le potentiel — et les limites — du clonage chez les mammifères. Pendant plus de 20 ans, des scientifiques dirigés par Teruhiko Wakayama ont réussi à cloner des souris sur 58 générations à partir d’un seul individu, de nombreux animaux semblant en bonne santé et vivant une durée de vie normale. De subtiles mutations génétiques se sont accumulées au fil du temps, réduisant finalement le succès du clonage et mettant fin au processus. Il est toutefois intéressant de noter que la durée de vie des générations successives d’animaux clonés n’a pas diminué. Il est encourageant de constater que la reproduction naturelle a permis de « réinitialiser » bon nombre de ces défauts, soulignant ainsi la capacité intrinsèque de l’organisme à préserver la santé génétique. Ces résultats suggèrent que, si le clonage et la reprogrammation cellulaire sont très prometteurs, la biologie repose toujours sur des mécanismes de réparation intégrés, offrant ainsi des perspectives précieuses pour les futures thérapies de longévité et de régénération.

Deuxième bonne nouvelle

Les avancées récentes en science de la longévité passent de la théorie à la réalité, puisque le premier essai clinique humain de « reprogrammation cellulaire partielle » doit débuter cette année. Des chercheurs ont démontré chez l’animal qu’il est possible de ramener les cellules à un état plus jeune sans effacer leur identité. Chez la souris, cette approche a amélioré la régénération tissulaire, restauré la vision et même prolongé la durée de vie. Désormais, une entreprise de biotechnologie appelée Life Biosciences va tester si cette méthode peut réparer en toute sécurité les lésions du nerf optique chez les personnes atteintes de glaucome.

Actualités concernant Heales et la communauté de la longévité : conférence ARDD à Boston en octobre 2026.

La conférence ARDD (Aging Research and Drug Discovery), l’une des principales conférences mondiales sur la science de la longévité, n’aura pas lieu à Copenhague cette année comme prévu initialement. L’événement devrait plutôt être déplacé à Boston (du 21 au 23 octobre) et intégré à une série d’événements plus large dans le cadre de la Boston Longevity Week.

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La mort de la mort N°198. Les mitochondries

La prochaine révolution en biologie ne consiste pas à lire le code de la vie, mais à l’écrire. (…) L’écriture de l’ADN est encore plus prometteuse, car elle offre la possibilité de guérir n’importe quelle maladie. Andrew Hesel. 23 octobre 2025. Source.

Thème du mois : Les mitochondries

La centrale énergétique et l’horloge : comment les mitochondries influencent le vieillissement

Il y a environ 2,3 milliards d’années, un organisme a absorbé une bactérie qui allait devenir une mitochondrie. Pour les animaux, il s’agissait de la symbiose la plus réussie de l’histoire de la vie. Aujourd’hui, les mitochondries, souvent appelées les « centrales énergétiques » de la cellule, font bien plus que simplement produire de l’énergie. Ces organites petits mais puissants génèrent de l’ATP, la molécule essentielle qui alimente presque tous les processus cellulaires, tout en régulant l’équilibre calcique, l’apoptose (mort cellulaire programmée) et les voies métaboliques clés. Ce qui les rend particulièrement intrigantes, c’est qu’elles contiennent leur propre ADN, distinct du noyau cellulaire, ce qui les rend particulièrement vulnérables aux dommages au fil du temps.

Les mitochondries subissent une usure qui affecte leur capacité à fonctionner correctement.

1. ADN endommagé, cellules endommagées

Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt), distinct de l’ADN nucléaire de la cellule. Contrairement à l’ADN nucléaire, l’ADNmt ne dispose pas des histones protectrices robustes et des systèmes de réparation qui le protègent contre les dommages. Cela le rend particulièrement vulnérable au stress oxydatif, c’est-à-dire au bombardement constant de molécules réactives produites lors de la production d’énergie. Au fil du temps, le stress oxydatif introduit des mutations dans l’ADNmt, perturbant les gènes responsables des composants clés de la chaîne de transport des électrons.

  1. Le paradoxe des ROS

Les espèces réactives de l’oxygène (ERO) sont une arme à double tranchant en biologie. D’une part, elles sont des sous-produits naturels de la respiration mitochondriale et jouent un rôle important dans la signalisation pour l’adaptation, la réparation et la défense immunitaire des cellules. Dans les cellules jeunes et saines, de faibles niveaux d’ERO agissent comme des messagers bénéfiques qui ajustent le métabolisme et déclenchent des réponses antioxydantes protectrices, un processus connu sous le nom de mitohormèse. Cependant, à mesure que les mitochondries vieillissent et deviennent moins efficaces, elles produisent des ROS en excès qui submergent les défenses antioxydantes de la cellule. Cette surcharge oxydative endommage l’ADN, les lipides et les protéines, altérant les structures cellulaires et les voies de signalisation. Au fil du temps, ces lésions moléculaires s’accumulent, accélérant la dégénérescence des tissus et contribuant à des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et le déclin cardiovasculaire.

  1. Adieu l’ancien — ou pas

Les cellules disposent d’un système sophistiqué de contrôle de la qualité pour maintenir la santé mitochondriale, dont un élément central est la mitophagie, c’est-à-dire la dégradation et le recyclage ciblés des mitochondries endommagées. Dans des conditions normales, les mitochondries défectueuses sont marquées et éliminées pour faire place à de nouvelles mitochondries pleinement fonctionnelles. Cependant, avec l’âge, ce processus d’auto-renouvellement ralentit. Les mécanismes qui détectent et éliminent les mitochondries défectueuses deviennent moins réactifs, ce qui entraîne l’accumulation d’organites dysfonctionnels dans la cellule. Ces mitochondries défectueuses produisent non seulement moins d’énergie, mais libèrent également des molécules nocives qui exacerbent le stress oxydatif. L’accumulation progressive de mitochondries endommagées contribue de manière significative au déclin de la vitalité et de la résilience cellulaires observé dans les tissus vieillissants.

  1. Inflammation interne

Lorsque les mitochondries sont endommagées de manière irréversible, elles peuvent libérer des fragments de leur propre ADN et de leurs protéines dans le cytoplasme ou la circulation sanguine. Il est intéressant de noter que, comme l’ADN mitochondrial a évolué à partir d’anciennes bactéries, le système immunitaire le confond souvent avec un envahisseur étranger. Au fil du temps, cette inflammation persistante de faible intensité, appelée « inflammaging », devient un facteur majeur des lésions tissulaires liées à l’âge et des maladies chroniques, notamment l’athérosclérose, le diabète et la neurodégénérescence. Ainsi, les mitochondries défaillantes ne sont pas seulement victimes du vieillissement cellulaire, mais participent aussi activement à l’amplification des processus inflammatoires qui le sous-tendent.

Se concentrer sur les mitochondries pour lutter contre le vieillissement

Les progrès récents dans le domaine des mitochondries nano-conçues (systèmes biohybrides qui intègrent des mitochondries isolées à des nanomatériaux fonctionnels) pourraient bientôt nous permettre de les réparer et de les améliorer, ouvrant ainsi de nouvelles voies vers une meilleure santé et une plus grande longévité. Contrairement à la transplantation mitochondriale conventionnelle, qui consiste simplement à transférer des mitochondries saines vers des tissus endommagés, ces nano-biohybrides améliorent la stabilité des organites, stimulent la production d’ATP et permettent une administration ciblée. Les études précliniques montrent des résultats prometteurs dans les troubles cardiovasculaires, neurodégénératifs et liés à l’âge, notamment des percées où des mitochondries modifiées ont empêché la dégénérescence des disques intervertébraux chez les rats en restaurant la fonction mitochondriale et en modulant des voies de signalisation clés telles que mtDNA/SPARC-STING. En faisant le pont entre la science des matériaux et la biologie mitochondriale, les mitochondries nano-conçues pourraient devenir un nouvel outil puissant dans les thérapies de longévité, revitalisant le métabolisme énergétique à sa source.

Plusieurs stratégies sont en cours d’élaboration pour contrer le déclin mitochondrial. L’une des principales approches consiste à utiliser des antioxydants ciblant spécifiquement les mitochondries, tels que MitoQ et MitoVitE, qui visent à neutraliser l’excès de ROS et à réduire les dommages oxydatifs. Une autre approche se concentre sur la stimulation de la biogenèse mitochondriale, souvent par le biais de voies telles que l’activation de PGC-1α ; l’exercice physique reste la méthode la plus éprouvée à cet effet, mais des stimulants pharmacologiques sont à l’étude. Les thérapies qui améliorent la mitophagie, c’est-à-dire l’élimination sélective des mitochondries endommagées, suscitent également un intérêt croissant, car une mitophagie altérée est une caractéristique du vieillissement cellulaire. D’autres approches consistent à moduler le métabolisme mitochondrial, par exemple en augmentant les niveaux de NAD⁺, qui soutiennent les réactions redox mitochondriales et le métabolisme énergétique.

Parmi les thérapies expérimentales les plus prometteuses figure l’Elamipretide (SS-31), un peptide ciblant les mitochondries qui se lie à la cardiolipine dans la membrane mitochondriale interne, stabilisant sa structure et améliorant l’efficacité de la chaîne de transport des électrons. Dans les études précliniques, l’Elamipretide a amélioré l’endurance musculaire, la fonction cardiaque et l’énergie mitochondriale, et les premiers essais chez l’homme ont montré une augmentation de la production d’ATP chez les personnes âgées.

Collectivement, ces interventions ciblant les mitochondries représentent l’un des domaines les plus actifs de la recherche sur le vieillissement. Bien que la plupart d’entre elles en soient encore à un stade précoce de développement, elles illustrent une évolution thérapeutique plus large, passant du traitement de maladies liées à l’âge à la prise en charge des dysfonctionnements cellulaires sous-jacents qui sont à l’origine du vieillissement lui-même. Les interventions sur le mode de vie, telles que l’exercice physique et la modération calorique, restent les moyens les plus fiables pour préserver la santé mitochondriale, mais les essais en cours sur des peptides tels que l’Elamipretide, les précurseurs du NAD⁺ et les activateurs de la mitophagie pourraient bientôt élargir la panoplie d’outils permettant de promouvoir un vieillissement plus sain. Le succès de ce domaine dépendra de la capacité à surmonter des défis majeurs tels que la sécurité à long terme, la spécificité de l’administration et la démonstration d’améliorations réelles de la durée de vie en bonne santé chez l’homme, plutôt que de simples biomarqueurs cellulaires.

La bonne nouvelle du mois. Des cellules humaines réduisent les marqueurs de sénescence chez des macaques âgés.

Dans une étude publiée dans Cell (4 septembre 2025), des scientifiques ont démontré que l’injection de cellules progénitrices mésenchymateuses humaines résistantes à la sénescence (SRC) chez des macaques âgés réduisait considérablement les marqueurs du vieillissement et améliorait les fonctions cognitives, osseuses et reproductives.

C’est très prometteur. Il faut espérer que ces singes vivront assez longtemps pour démontrer que les cellules progénitrices prolongent la durée de vie en bonne santé.

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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre mensuelle de Heales. La mort de la mort N°180. Avril 2024. Organes sur puce

L’utilisation des systèmes d’intelligence artificielle générative par les professionnels de la santé doit se généraliser ; il serait contraire à l’éthique de se passer de l’aide de ces outils.

Principe éthique de l’Académie de médecine. Les systèmes d’IA générative dans le domaine de la santé : enjeux et perspectives, 5 mars 2024.

Le thème de ce mois-ci : Organes sur puce

Introduction

L’organe sur puce (OOC) est une technologie qui implique la création de dispositifs de culture cellulaire microfluidiques qui simulent les activités, la mécanique et les réponses physiologiques d’organes ou de systèmes d’organes entiers.

Ces puces contiennent généralement de petites chambres tapissées de cellules vivantes qui imitent la structure et la fonction d’organes spécifiques, tels que le cœur, le foie, les poumons ou les reins. L’objectif de la technologie des organes sur puce est de fournir un modèle plus précis de la physiologie humaine par rapport aux cultures cellulaires 2D traditionnelles ou aux tests sur les animaux.

En recréant le microenvironnement d’un organe, y compris des facteurs tels que la circulation des fluides, les forces mécaniques et les interactions cellule-cellule, les chercheurs peuvent étudier les mécanismes des maladies, tester l’efficacité et la toxicité des médicaments et même personnaliser la médecine. Chaque puce peut reproduire certaines fonctions de l’organe correspondant, ce qui permet aux chercheurs d’étudier les interactions entre les différents organes et systèmes du corps, ce que l’on appelle les systèmes « corps sur puce ». Cette technologie pourrait accélérer la découverte de médicaments, les tests toxicologiques et la médecine personnalisée en offrant des modèles plus fiables et plus pertinents pour l’étude de la biologie et des maladies humaines. Certains aspects liés au vieillissement ont été étudiés, mais il reste encore à suivre les interactions entre les organes sur le long terme et les aspects liés à la sénescence.

La différence entre un organe sur puce et un organoïde réside dans le fait que les organes sur puce sont des dispositifs microfluidiques imitant les réponses physiologiques d’organes entiers, offrant un contrôle précis des micro environnements pour les tests de médicaments et la modélisation des maladies, tandis que les organoïdes sont des amas cellulaires en 3D dérivés de cellules souches, reproduisant les structures et les fonctions d’organes spécifiques, servant d’outils précieux pour l’étude du développement, des maladies et de la médecine personnalisée, bien qu’avec un contrôle moindre des micro environnements.

Comparaison des caractéristiques des cultures cellulaires 2D et 3D

Types d’organes sur puce

Poumon

Une étude réalisée en 2021 montre que la technologie du poumon sur puce utilise une membrane biologique, extensible et biodégradable composée de collagène et d’élastine, qui simule un réseau d’alvéoles miniatures dont les dimensions sont proches de celles que l’on trouve in vivo. Cette membrane se biodégrade et peut être facilement personnalisée en termes d’épaisseur, de composition et de rigidité grâce à un processus de fabrication simple. La barrière air-sang est reconstruite à l’aide de cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires primaires provenant de patients et de cellules endothéliales pulmonaires primaires. La membrane conserve notamment les marqueurs typiques des cellules épithéliales alvéolaires et préserve les propriétés de la barrière jusqu’à trois semaines.

Rein

En utilisant la technologie du rein sur puce, les chercheurs peuvent reproduire les conditions physiologiques que l’on trouve dans les organes humains. Divers modèles de rein sur puce ont été créés pour imiter le microenvironnement du tubule rénal, démontrant une plus grande précision dans la prédiction de la néphrotoxicité des médicaments par rapport aux méthodes traditionnelles. En utilisant des plateformes de rein sur puce, les chercheurs peuvent évaluer diverses réponses biologiques induites par les médicaments. À l’avenir, l’intégration des reins sur puce dans des systèmes multi-organes est prévue. En outre, le rein sur puce est prometteur pour la modélisation de la maladie et le développement de nouvelles thérapies de remplacement rénal.

Pancréas

La plateforme Pancréas-sur-puce émule la fonctionnalité native et les interactions cellulaires des cellules pancréatiques avec plus de précision que les modèles conventionnels de culture de cellules humaines. Cette puce facilite la reproduction de la dynamique de l’écoulement des fluides observée in vivo. L’utilisation du pancréas sur puce a permis de répondre à une question fondamentale concernant le diabète lié à la mucoviscidose (DFM) : la perte de la fonction CFTR dans les cellules épithéliales du canal pancréatique (PDEC) est-elle un facteur primordial dans le développement du DFM ? Une étude suggère qu’en effet, le dysfonctionnement de la CFTR dans les cellules épithéliales du canal pancréatique contribue de manière significative à l’apparition de la fibrose kystique. 

Cœur

Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la première cause de mortalité dans de nombreux pays. Cependant, le développement de médicaments cardiovasculaires se heurte à des obstacles importants : (a) les modèles animaux pour les MCV ne permettent souvent pas de prédire les réactions humaines ; (b) les effets indésirables varient d’un organisme à l’autre ; et (c) le processus est long et coûteux. Des technologies d’organes sur puce ont été proposées pour reproduire les conditions dynamiques du système cardiovasculaire, en particulier le cœur et le système vasculaire général. Ces systèmes s’attachent particulièrement à reproduire l’organisation structurelle, la contrainte de cisaillement, la pression transmurale, l’étirement mécanique et la stimulation électrique.

Un cœur battant sur puce a été conçu avec des tissus cardiaques de micro-ingénierie hautement fonctionnels, permettant de prédire les changements hypertrophiques dans les cellules cardiaques. Ce dispositif innovant démontre la capacité de produire des microtissus cardiaques avec un couplage mécanique et électrique amélioré entre les cellules voisines. En outre, le modèle présente un effet chronotrope positif lorsqu’il est exposé à l’isoprénaline, ce qui suggère son utilité potentielle pour la découverte de médicaments et les études de toxicité.

Entreprises impliquées dans le développement de la technologie

Plusieurs grandes entreprises sont à la tête du développement de modèles d’organes sur puce dans le monde entier. En Europe, nous avons Mimetas, dont le siège est aux Pays-Bas, qui offre une large gamme de modèles d’organes sur puce, y compris les reins, les intestins, les tumeurs et autres. Elvesys, basée en France, se concentre sur le développement de systèmes microfluidiques. AlveoliX, située en Suisse, est spécialisée dans les modèles de poumons humains sur puce. TissUse, basée en Allemagne, propose des solutions multi-organes sur puce. Enfin, BiomimX, basée en Italie, est reconnue pour son expertise dans la génération de modèles prédictifs d’organes et de pathologies humaines pour les tests de médicaments.

Emulate, l’une des principales entreprises dans ce domaine, est basée aux États-Unis et se spécialise dans la création de modèles avancés tels que les poumons sur puce, les intestins sur puce et les systèmes de barrière hémato-encéphalique sur puce. AxoSim, basée aux États-Unis, se consacre à la création de puces microfluidiques spécialisées dans la lutte contre le cancer. TaraBiosystems, une autre société basée aux États-Unis, est connue pour ses modèles de cœur sur puce. Nortis Bio, basée aux États-Unis, est spécialisée dans les modèles de reins sur puce. BioIVT, également basée aux États-Unis, fournit des modèles établis tels que les îlots pancréatiques et l’épithélium des voies respiratoires pulmonaires.

Utilisation d’organes sur puce dans les études de longévité

Les organoïdes et la technologie des puces microfluidiques représentent des avancées significatives en biologie moléculaire. Les organoïdes, modèles miniatures d’organes générés à partir de cellules souches, imitent efficacement la morphologie et la fonction des organes réels. D’autre part, les organes sur puce utilisent des tunnels sculptés de manière complexe sur des surfaces en plastique ou en polymère pour héberger des cellules et stimuler la circulation sanguine dans le corps humain. Ces technologies sont apparues comme des solutions aux défis posés par le développement de médicaments, qui est souvent lent, coûteux et susceptible d’échouer en raison d’outils prédictifs inadéquats. En combinant les organoïdes et les organes sur puce pour créer des « organoïdes sur puce », les chercheurs peuvent tirer parti de la précision biologique des organoïdes et des capacités dynamiques des puces microfluidiques, ce qui permet d’étudier plus précisément les caractéristiques des maladies et les réactions aux médicaments. Par exemple, l’intégration d’un système vasculaire fonctionnel dans les organoïdes améliore leur complexité et leur pertinence physiologique. Le potentiel des organoïdes sur puce va au-delà du dépistage des médicaments et s’étend à des applications en médecine régénérative et en recherche biologique fondamentale. Ces technologies pourraient révolutionner la recherche médicale et les pratiques de développement de médicaments, en remplaçant éventuellement les tests sur les animaux dans les études toxicologiques et en développant des thérapies personnalisées.

BIOFABICS, une start-up portugaise financée par le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne, est pionnière en matière d’outils de conception personnalisés pour la biofabrication, en particulier dans le domaine émergent de la technologie des organes sur puce (OOC). L’objectif de l’entreprise est d’exploiter les processus de personnalisation automatisés pour permettre aux utilisateurs de créer de vastes réseaux de modèles d’organes interconnectés. Actuellement, BIOFABICS se consacre principalement à la recherche préclinique.

En 2022, la NASA, en collaboration avec les National Institutes of Health (NIH), la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) du ministère de la santé et des services sociaux et la Food and Drug Administration (FDA), a sélectionné 8 projets de recherche visant à accroître la longévité des puces tissulaires 3D à un minimum de 6 mois. Cet effort multi-agences vise à prolonger la viabilité des tissus et la fonction physiologique grâce à des capacités d’ingénierie automatisées, permettant des lectures en ligne en temps réel dans des modèles humains in vitro complexes, tels que les puces tissulaires ou les systèmes microphysiologiques. Les objectifs scientifiques de cette initiative étaient notamment de mieux comprendre les modèles de maladies, de faciliter le développement de médicaments, d’optimiser la conception des essais cliniques, de comprendre les expositions chimiques et environnementales et les contre-mesures, et d’étudier les changements physiologiques induits par l’environnement des vols spatiaux. La caractérisation approfondie des puces tissulaires, en particulier la distinction entre les expositions aiguës et chroniques, est essentielle à la réussite de ces projets et marque une avancée significative dans l’évolution de ces technologies.

La bonne nouvelle du mois : Rajeunir l’immunité des personnes âgées en éliminant les cellules souches à tendance myéloïde

Des chercheurs de l’université de Stanford (Etats-Unis) ont découvert que l’épuisement des cellules souches hématopoïétiques à base myéloïde (my-HSC) chez des souris âgées rajeunissait leur système immunitaire, en stimulant les progéniteurs lymphocytaires, les cellules T naïves et les cellules B. Cela a conduit à une amélioration des réponses immunitaires aux infections virales. Ceci laisse entrevoir une approche potentielle pour lutter contre le déclin immunitaire et l’inflammation liés à l’âge.

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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre mensuelle de Heales. La mort de la mort N°177. Janvier 2024. Les différentes durées de vie des animaux : Très longues, très courtes, dans le monde réel et dans les laboratoires

Imaginez une souris plutôt cultivée se demandant s’il est théoriquement possible de vivre plus longtemps que l’espérance de vie moyenne de deux ans et demi ? Bien sûr que c’est possible, dirait-elle, il suffit de regarder l’espèce humaine (…), des mammifères comme nous qui vivent trente à quarante fois plus longtemps ! Au-delà de nos limites biologiques: Les secrets de la longévité. 2011. Miroslav Radman.

Le thème de ce mois-ci. Les différentes durées de vie des animaux : Très longues, très courtes, dans le monde réel et dans les laboratoires

La plupart des gens considèrent une durée de vie de 80 ans comme quelque chose de logique et de bon. Si notre durée de vie normale était de 20 ans ou de 300 ans, nous la considérerions probablement aussi comme logique et bonne. Les philosophes et les religions expliqueraient de manière convaincante pourquoi une vie plus courte ou plus longue serait néfaste.

La durée de vie normale des animaux sénescents peut varier de façon extrême, de quelques jours à quelques siècles. Il existe même des animaux spécifiques qui ne vieillissent jamais et peuvent vivre des milliers d’années et d’autres qui meurent avant de naître. En ce qui concerne nos proches cousins les mammifères, la variation va de deux à deux cent ans. Dans cette lettre d’information, nous aborderons les animaux qui ont la vie la plus longue, ceux qui ont la vie la plus courte et ceux que nous étudions en laboratoire pour comprendre leur longévité.

Immortalité biologique

L’immortalité biologique signifie l’absence de sénescence irréversible. Cela implique, entre autres, que la fertilité ne diminue pas avec l’âge. Cela a été dit pour un certain nombre d’animaux. Cependant, une observation systématique pendant des siècles est impossible et, dans la plupart des cas d’affirmation de l’immortalité biologique, aucune durée de vie de plusieurs siècles n’est prouvée.

On peut noter, concernant la vie en dehors du règne animal, que certaines plantes, notamment certains arbres, mais aussi des posidonies, et des êtres vivants unicellulaires semblent biologiquement immortels.

Turritopsis nutricula

Turritopsis nutricula, communément appelée « méduse immortelle », a captivé la communauté scientifique en raison de son extraordinaire capacité à inverser son processus de vieillissement et à atteindre potentiellement l’immortalité biologique. Cette espèce de méduse unique, présente dans les océans du monde entier, commence sa vie sous la forme d’un polype, une forme de vie sous-marine attachée au fond de la mer. Au fur et à mesure de sa croissance, Turritopsis nutricula se transforme progressivement en méduse. En cas de difficulté, elle peut régresser au stade de polype avant de se retransformer en méduse, capable de répéter ce cycle indéfiniment. Cet organisme peut inverser ses cellules matures pour revenir à leur forme première, redémarrant ainsi son cycle de vie. Bien sûr, le concept d’immortalité biologique est complexe, mais la remarquable capacité de rajeunissement de Turritopsis nutricula offre un aperçu fascinant des possibilités de prolongation de la vie dans le règne animal.

Il existe d’autres animaux (et plantes) qui ne présentent pas de sénescence. Cependant, la plupart de ces animaux (et bien sûr des plantes) n’ont pas de cerveau. Les éponges de verre, certains coraux et peut-être les vers tubicoles peuvent atteindre des milliers d’années. Les hydraires et les planaires ne semblent pas vieillir non plus, du moins pour les individus qui se reproduisent de manière asexuée. Les homards ne vieillissent pas non plus. Mais ils ne s’arrêtent pas non plus de grandir et meurent à un moment donné parce qu’ils sont devenus trop gros pour survivre. Les tardigrades semblent ne pas vieillir lorsqu’ils sont en cryptobiose. Le sébaste à œil roux et le rat-taupe nu (voir ci-dessous) sont également parfois mentionnés comme étant biologiquement immortels, mais aucun animal âgé de plus de 100 ans n’est connu.

Très longue durée de vie

Les principales caractéristiques des animaux vivant très longtemps sont leur grande taille, leur faible métabolisme et la rareté des prédateurs. Mais toutes ces caractéristiques ne sont pas nécessaires pour que les animaux vivent très longtemps. En général, les vertébrés qui volent ou qui vivent sous terre (par exemple les olms dans les grottes) ont tendance à vivre plus longtemps.

Requin du Groenland

Le requin du Groenland, scientifiquement connu sous le nom de Somniosus microcephalus, est réputé pour être le vertébré qui vit le plus longtemps au monde, avec une espérance de vie estimée à 512 ans. Habitant les eaux de l’Arctique et de l’Atlantique Nord, il n’atteint sa maturité sexuelle qu’à l’âge de plus d’un siècle. Ces requins doivent leur longévité exceptionnelle à des facteurs tels qu’un métabolisme lent et leur habitat d’eau froide. Cette longévité prolongée offre aux scientifiques une occasion unique d’étudier les mécanismes biologiques à l’origine de leur remarquable longévité, offrant ainsi de précieuses indications sur le vieillissement et l’adaptation dans des environnements extrêmes.

Baleines

Les seuls mammifères qui vivent plus longtemps que l’homme sont les baleines. C’est en quelque sorte logique pour l’un des plus gros animaux du monde, qui n’a pas de prédateur à l’âge adulte. Elles peuvent probablement vivre plus de deux siècles.

Tortues et sphénodons

L’extrême longévité de certaines tortues, en particulier celles des Galápagos, est bien connue et logique pour des animaux de grande taille, sans prédateurs avant l’arrivée de l’homme et à faible métabolisme. La plus vieille tortue vivante a 192 ans.

Moins connues, les Tuatara (sphénodons) peuvent vivre et pondre après plus d’un siècle.

Perroquets gris

Les perroquets, connus pour leurs capacités cognitives exceptionnelles et leur longévité inhabituelle (jusqu’à 83 ans), pourraient présenter une corrélation avec ces caractéristiques, selon une étude menée par des chercheurs de la société Max Planck. L’étude a porté sur 217 espèces de perroquets, dont des espèces bien connues comme l’ara écarlate et le cacatoès à crête soufrée, qui affichent des durées de vie remarquablement longues, allant jusqu’à 30 ans, généralement observées chez les espèces d’oiseaux plus grandes. Les chercheurs ont proposé une explication potentielle à cette longévité : une corrélation significative entre la taille relative importante du cerveau et l’allongement de la durée de vie.

Albatros

Un albatros de Laysan nommé Wisdom est le plus vieil oiseau sauvage connu (plus de 70 ans). C’est aussi l’ oiseau ayant pondu un oeuf à l’âge le plus avancé,: 68 ans.

Chauves-souris

Contrairement aux diverses théories sur le vieillissement, les chauves-souris, malgré leur taux métabolique élevé, font preuve d’une longévité remarquable, vivant environ trois fois plus longtemps que les autres mammifères de taille comparable. Le mystère entourant la façon dont les chauves-souris atteignent cette durée de vie prolongée a suscité beaucoup d’attention, établissant souvent des parallèles avec des personnages fantastiques immortels comme Dracula du roman de Bram Stoker. De nombreuses caractéristiques écologiques et physiologiques, notamment la diminution des risques de mortalité, le retard de la maturation sexuelle et la capacité d’hiberner, ont été associées à la durée de vie prolongée observée chez les chauves-souris. Malgré ces connaissances, les informations concernant les mécanismes moléculaires spécifiques qui contribuent à la longévité exceptionnelle observée chez les chauves-souris restent rares.

Insectes et larves eusociaux.

Les reines (c’est-à-dire les femelles reproductrices) et parfois les rois (les mâles reproducteurs) des insectes eusociaux comme les abeilles, les fourmis et les termites peuvent vivre beaucoup plus longtemps que la plupart des insectes. Le record est de 8 ans pour les abeilles, de près de 30 ans pour les fourmis et de 30 à 50 ans pour les termites. Ce qui est particulièrement intéressant pour ces animaux, c’est que ceux que l’on appelle les travailleurs ou les soldats ont souvent les mêmes gènes, mais vivent des dizaines de fois moins longtemps. Il serait intéressant de savoir si certains mécanismes permettant à certains insectes de vivre beaucoup plus longtemps peuvent être reproduits d’une manière ou d’une autre par les mammifères.

Certains insectes ont une vie larvaire très longue. La plus longue période larvaire normale concerne les cigales périodiques qui vivent 17 ans en tant que larves (et deviennent ensuite massivement adultes pour limiter la prédation). Les coléoptères splendides peuvent être larves pendant une période encore plus longue. La plus longue période enregistrée est de 51 ans.

Des vies très courtes

Nous avons écrit que les animaux ayant une très longue durée de vie sont généralement de grande taille, ont un faible métabolisme et peu de prédateurs. Sans surprise, les animaux ayant une vie très courte sont généralement petits, ont un métabolisme rapide et ont de nombreux prédateurs.

Certains de ces animaux (C Elegans, drosophile, Nothobranchius, souris et rats) sont étudiés en laboratoire et seront abordés dans la troisième partie de cette lettre d’information.

De nombreux insectes sont considérés comme ayant une vie très courte mais ont une vie plus longue pendant leur phase larvaire. Les célèbres éphémères qui ne vivent que quelques jours, voire quelques heures ou minutes en tant qu’adulte et de nombreuses espèces de papillons qui ne mangent pas lorsqu’ils sont adultes ont une vie nymphale de plusieurs mois à plusieurs années.

L’étrange (non-)vie de certains acariens.

La durée de vie la plus courte connue est celle des mâles Acarophenax tribolii. Leur durée de vie est nulle car ils meurent avant de naître ! La mère Acarophenax produit des petits dans un rapport de 15 femelles pour un mâle. Le mâle copule avec toutes ses sœurs pendant la gestation et meurt alors qu’il est encore dans l’utérus de sa mère. Plus tard, la mère explose littéralement et meurt, libérant ses jeunes filles déjà enceintes. Et le cycle recommence, elles grandiront et donneront naissance en explosant.

Gastrotrich

Il s’agit d’un très petit animal ressemblant à un ver que l’on trouve dans les zones d’eau douce partout dans le monde. Le cycle de vie complet peut se dérouler en 2 jours, mais il peut aussi durer plus de 40 jours.

Caméléons

Le vertébré terrestre ayant la vie la plus courte est le caméléon de Labord. Il vit normalement moins de 6 mois. C’est un animal intéressant car d’autres caméléons, probablement peu différents génétiquement, peuvent vivre jusqu’à 10 ans. Cependant, il faut dire qu’apparemment, dans des situations favorables, certains animaux vivent plus longtemps.

Mammifères. La musaraigne et l’antechinus mâle.

Le mammifère ayant la durée de vie la plus courte pour les mâles et les femelles est la musaraigne commune. Ce très petit carnivore ne vit normalement pas plus d’un an. C’est moins que les rats et les souris, qui sont très aptes à la longévité, mais beaucoup moins faciles à élever.

Lantechinus mâle est un petit marsupial qui vit moins d’un an, mourant pendant ou juste après la période de reproduction. On parle parfois de « reproduction suicidaire ».

Animaux dans les laboratoires

Des organismes modèles largement utilisés comme les mouches des fruits (Drosophila melanogaster) et les vers nématodes (Caenorhabditis elegans) aux mammifères plus complexes comme les souris et les rats, les chercheurs explorent diverses espèces pour comprendre les facteurs génétiques, physiologiques et environnementaux qui influencent la durée de vie. En outre, des sujets non conventionnels comme les chauves-souris et les perroquets ont récemment suscité l’intérêt des scientifiques en raison de leur longévité exceptionnelle malgré des taux métaboliques élevés. Ces animaux constituent des modèles précieux pour l’étude des mécanismes complexes qui contribuent à l’allongement de la durée de vie, ce qui permet de tirer des conclusions applicables à l’ensemble de la vie, y compris à l’homme.

Nématodes

Caenorhabditis elegans est un ver rond dont la durée de vie est de 20 jours, ce qui en fait un bon sujet de recherche. Plus de 400 gènes qui prolongent la durée de vie des vers ronds ont été décrits. Parmi les contrôles génétiques étudiés, on trouve une série de protéines en interaction qui agissent comme l’insuline et contrôlent la reproduction et la longévité. Les chercheurs ont également étudié un mécanisme contrôlé par un groupe de gènes appelés gènes de l’horloge. Ceux-ci régulent le métabolisme du ver rond et influencent la durée de vie. Les gènes de l’ascaris qui semblent conférer une longévité accrue le font en renforçant la résistance aux stress externes, tels que les infections bactériennes, les températures élevées, les radiations et les dommages oxydatifs. La corrélation entre l’existence des gènes de l’ascaris et leurs équivalents chez les mammifères suggère que l’ascaris continuera à être un modèle animal précieux pour l’étude du vieillissement.

Drosophiles

La drosophile (Drosophila melanogaster) est un sujet de prédilection pour les études sur la longévité. Les chercheurs ont identifié un gène qu’ils ont baptisé Mathusalem et qui peut augmenter la durée de vie de la drosophile de 35 %. Le physiologiste moléculaire Xin-Yun Huang, du Weill Medical College de l’université Cornell à New York, a mené des recherches pour découvrir ce qui active la protéine Methuselah. Huang et son équipe ont découvert qu’une autre protéine, la protéine Sun, se lie à Methuselah et modifie la longévité des mouches. Les mouches ayant une copie invalidée du gène Sun ont vécu 50 % plus longtemps que les mouches témoins. Un certain nombre d’études sur un gène de drosophile appelé Indy (pour « I’m Not Dead Yet ») ont été publiées. Comme la mouche à fruits possède des gènes tels que Indy qui produisent des protéines très semblables à celles de l’homme, elle constitue un excellent modèle animal pour la recherche sur le vieillissement.

Nothobranchius furzeri

Le killifish turquoise est un poisson d’eau douce extrêmement intéressant pour l’étude du vieillissement. Il est facile et peu coûteux à élever. Il est tellement facile et agréable que les gens le gardent comme animal de compagnie. Il a également la vie la plus courte de tous les vertébrés sauf un (Eviota sigillata, une sorte de Gobi). Le poisson Kill possède de remarquables capacités de régénération, mais il ne vit que douze semaines au maximum. Des centaines de scientifiques dans le monde entier étudient cet animal pour tenter de comprendre et de résoudre les questions fascinantes de la sénescence. Ils n’étudient pas autant l’Eviota sigillata qui a une vie encore plus courte de 59 jours maximum, car l’élevage de ce petit poisson d’eau de mer est beaucoup plus compliqué. Un autre poisson qui doit être utilisé pour les études scientifiques est le poisson zèbre, en raison de sa capacité de régénération. Cet animal peut vivre jusqu’à 5 ans dans un aquarium.

Muridés

Les souris et les rats sont les sujets préférés des scientifiques qui s’intéressent au vieillissement humain. Comme ce sont des mammifères, ils nous sont plus proches que les levures, les mouches ou les vers, et leur taille relativement petite et leur courte durée de vie les rendent plus faciles à étudier que les animaux à longue durée de vie. Les recherches récentes sur le vieillissement ont été particulièrement passionnantes, car elles ont permis de découvrir qu’il était possible de retarder le vieillissement chez les souris ou les rats par des régimes très pauvres en calories et de découvrir des gènes mutants qui peuvent prolonger la durée de vie jusqu’à 50 %. Grâce à des manipulations génétiques ciblées, les chercheurs ont déjà créé des lignées génétiques de souris qui modélisent le syndrome de Werner (vieillissement prématuré), la maladie d’Alzheimer, d’autres affections neurodégénératives, l’athérosclérose, le diabète, le dysfonctionnement immunitaire, les troubles musculo-squelettiques, le stress oxydatif et de nombreuses autres affections médicales associées au vieillissement. D’autres études utilisent des souris modifiées pour les rendre particulièrement vulnérables aux dommages causés à l’ADN ou aux mitochondries (les « organes » producteurs d’énergie à l’intérieur des cellules). L’intérêt croissant pour le vieillissement et la génétique de la souris a été fortement stimulé par le séquençage des génomes de la souris et de l’homme et par la prise de conscience que la plupart des maladies génétiques humaines peuvent être modélisées par des changements dans des gènes équivalents chez ces rongeurs.


Rats taupes nus

Les rongeurs déjà étudiés dans une récente lettre d’information vivent exceptionnellement longtemps pour un petit mammifère. Ils vivent en colonies souterraines et sont relativement faciles à observer en captivité. Contrairement à tous les autres vertébrés bien étudiés, ils ne semblent pas présenter de sénescence, c’est-à-dire que leur probabilité de mourir ne semble pas augmenter avec l’âge. En revanche, ils présentent d’autres signes de vieillissement.

Chiens

Les lointains descendants des loups ont vécu si longtemps avec nous qu’ils ont acquis de bonnes et de mauvaises habitudes. Ils sont si proches de nous culturellement et physiquement qu’ils sont idéaux pour se comparer à nous. Et comme nous avons des millions d’animaux âgés, il sera extrêmement facile de commencer des expériences sur la longévité avec des animaux âgés. Ces expériences pourraient même être combinées à des traitements avec leurs propriétaires bien informés.

Primates non humains

La découverte que les mouches des fruits et les vers ronds sont porteurs de gènes qui influencent leur longévité est passionnante, d’autant plus que nombre de ces gènes ont des équivalents chez l’homme. Il n’en reste pas moins que la complexité de la physiologie humaine ne peut être reproduite dans des organismes plus simples tels que les mouches à fruits et les vers ronds. Mais notre ADN est très similaire à celui des primates non humains tels que les singes et les macaques. Il est même presque identique à celui des chimpanzés. Le National Institute on Aging (NIA) finance une vaste série d’expériences sur le vieillissement et la longévité à l’aide de modèles primates, notamment des singes rhésus et des singes écureuils. Les singes rhésus sont particulièrement utiles car le taux de vieillissement chez les singes rhésus est trois fois plus rapide que le taux chez les humains. Il est important de préciser, sur le plan éthique, que l’objectif et le résultat des expériences sont de permettre une vie plus longue et plus saine pour les primates et, par conséquent, pour les humains. Des études sur les primates sont en cours dans les domaines de la neurobiologie, de la détérioration du squelette, du vieillissement reproductif et d’autres maladies liées à l’âge telles que les maladies cardiaques et le diabète. Les résultats des études sur la restriction calorique et son impact sur le vieillissement des primates sont également disponibles.

La bonne nouvelle du mois : Les expériences LEVF progressent

La Longevity Escape Velocity Foundation poursuit une expérience sur 1 000 souris. Après environ 10 mois, les résultats sont déjà très prometteurs, surtout en ce qui concerne les souris femelles avec une grande différence de mortalité entre les souris sans traitement et les souris avec tous les traitements.

Une deuxième étude est en cours de préparation, sous réserve de l’approbation de la Commission européenne. Les interventions seraient les suivantes : Acides gras (arachidoniques) deutérés, sérum-albumine de souris, cellules souches mésenchymateuses et reprogrammation cellulaire partielle.

Il faut espérer que le LEVF ne sera bientôt plus la seule organisation de longévistes à travailler sur un grand nombre de vieilles souris observées jusqu’à leur mort avec un traitement prometteur. Des organisations comme Hevolution, Google Calico, la Fondation Chan Zuckerberg et Altos Labs devraient utiliser quelques millions de dollars parmi leurs milliards pour tester leurs idées les plus prometteuses sur nos lointains cousins mammifères à courte durée de vie.

Pour plus d’informations

La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre mensuelle de Heales.La mort de la mort N°169.Mai 2023. La baisse de l’immunité chez les personnes âgées

Il n’y a pas de honte à faire la guerre à la vieillesse (…) La conquête des maladies qui apparaissent chez les personnes âgées finira par améliorer la vie de tous Martha Giill. The Guardian 20 mai 2023…

Le thème de ce mois: La baisse de l’immunité chez les personnes âgées

Introduction

Sans système immunitaire, notre corps serait incroyablement fragile. Sa capacité à distinguer le « bon et le mauvais », l’ami et l’ennemi, est extraordinaire. Parfois, ce système n’est pas assez puissant ou intelligent pour arrêter des « étrangers inamicaux ». Parfois, le système s’attaque à des corps qui ne sont pas des ennemis. Malheureusement, le nombre de ces inefficacités augmente avec l’âge et c’est l’une des raisons pour lesquelles nous mourons de maladies liées à la vieillesse.

Les effets du vieillissement du système immunitaire (immunosénescence) confèrent une dysrégulation immunitaire et comportent des aspects cellulaires et humoraux. Les études montrent une diminution de la réserve lymphocytaire avec l’âge, avec notamment moins de cellules T “naïves (non encore exposée à des antigènes), 

Les taux sériques de lgG et de lgA augmentent avec l’âge, ce qui favorise une protection efficace contre les infections virales et bactériennes chez les personnes âgées. Bien que la génération de cellules naïves continue de diminuer, le système immunitaire adaptatif s’ajuste aux changements liés à l’âge et protège l’organisme contre la plupart des agents pathogènes. Ce n’est que plus tard dans la vie que la fonction immunitaire décline progressivement, ce qui augmente la morbidité et la mortalité chez les personnes âgées.

Différences dans le système immunitaire des personnes âgées et des centenaires

Par rapport aux personnes âgées, les centenaires ont plus de molécules anti-inflammatoires, de cellules cytotoxiques, de cellules CD8+T hautement différenciées, et de lymphocytes NK bien préservés, ce qui serait la marque d’un vieillissement « réussi ». Chez les descendants de centenaires, le nombre de cellules B diminue considérablement, mais les cellules B naïves et les IgM augmentent, ce qui pourrait être l’une des raisons de la résistance à l’infection et de la prolongation de la vie.

Avec l’âge, le système immunitaire ne fonctionne plus aussi bien. Les changements suivants peuvent survenir dans le système immunitaire : Le système immunitaire est plus lent à réagir. Le risque de tomber malade augmente. Les vaccins ne fonctionnent plus aussi bien ou moins longtemps. Une maladie auto-immune peut se développer. Le système immunitaire attaque par erreur les tissus sains de l’organisme et les endommage ou les détruit. Le dysfonctionnement du système immunitaire avec l’âge crée une inflammation appelée inflammaging. La guérison est plus lente car il y a moins de cellules immunitaires dans l’organisme pour la favoriser, et la capacité du système immunitaire à détecter et à corriger les défauts cellulaires diminue également. Il en résulte un risque accru de cancer.

Le déclin du thymus affecte la production de cellules B et T

Les effets du vieillissement sur le système immunitaire sont généralisés et affectent le taux de production des cellules B et T naïves ainsi que la composition et la qualité du pool de lymphocytes matures. Le déclin de la lymphopoïèse est influencé par les changements environnementaux liés à l’âge. Les facteurs environnementaux précis liés à l’âge qui entraînent la raréfaction des CSH à base lymphoïde n’ont pas été identifiés, bien que des changements dans les niveaux du facteur de croissance transformant β-1 puissent être impliqués.

À la naissance, le système immunitaire est doté d’un répertoire extrêmement diversifié de cellules T et B réactives aux antigènes, qui sont toutes si peu fréquentes qu’elles ne peuvent pas protéger l’hôte. Ainsi, à mesure que l’homme vieillit et qu’il est exposé à des organismes infectieux et à des cellules cancéreuses, les lymphocytes spécifiques de l’antigène doivent augmenter massivement leur fréquence et passer d’une cellule naïve hautement proliférative à une cellule effectrice et mémorielle moins proliférative. 

Le vieillissement est associé à plusieurs comorbidités qui conduisent finalement à la défaillance des organes et à la mort. Avec la détérioration progressive de l’immunité protectrice, les personnes âgées deviennent vulnérables aux cancers et aux infections). Il est intéressant de noter que le vieillissement est également associé à une augmentation de l’incidence des maladies inflammatoires, notamment des maladies cardiovasculaires.) De nombreuses maladies dégénératives des personnes âgées, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et l’arthrose, ont une forte composante d’inflammation qui endommage les tissus. De même, la production d’auto-anticorps est beaucoup plus probable chez les personnes âgées. En substance, le vieillissement immunitaire est associé à une baisse de l’immunité protectrice combinée à une augmentation de l’incidence des maladies inflammatoires.

Il existe deux approches principales de l’immunothérapie à base de cellules T : l’immunothérapie restreinte par le système d’antigènes dit HLA et l’immunothérapie non restreinte par le système HLA. Des progrès significatifs ont été réalisés dans l’immunothérapie à base de cellules T au cours de la dernière décennie, en utilisant des cellules T naturelles ou génétiquement modifiées pour cibler les antigènes du cancer dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides. Cependant, la spécificité limitée, la longévité et la toxicité ont limité les taux de réussite. L’un des rares aspects positifs du vieillissement est qu’une longue vie expose l’organisme à de nombreux agents pathogènes différents, ce qui lui permet de créer des anticorps plus spécifiques. 

Les personnes âgées de 65 ans ou plus représentent la majorité croissante des patients chez qui l’on diagnostique un cancer. Cependant, les personnes âgées sont sous-représentées dans les essais cliniques en général, ainsi que dans les études historiques qui ont conduit à l’approbation de ces agents d’immunothérapie. En raison de leur âge avancé, de leur multimorbidité et de leur état fonctionnel déficient, bon nombre de ces patients vus dans des cabinets d’oncologie de proximité ne sont pas éligibles pour de telles études. Il est donc difficile de généraliser les résultats de ces études à une population de patients plus âgés présentant ces risques concurrents.

L’étude TRIIM a été menée à l’Université de Stanford par Gregory M. Fahy et son équipe de 2014 à 2015 avec deux cohortes. L’objectif principal était de régénérer le thymus avec une nouvelle combinaison d’hormones comme l’hormaone de croissance et la DHEA (Dehydroepiandrosterone), ainsi que de la Metformine. Les résultats ont montré des changements immunologiques protecteurs, une amélioration des indices de risque pour de nombreuses maladies liées à l’âge, et un âge épigénétique moyen inférieur d’environ 1,5 an par rapport à la ligne de base après 1 an de traitement (changement de -2,5 ans par rapport à l’absence de traitement à la fin de l’étude). En utilisant une ‘horloge épigénétique appelée GrimeAge, ils ont également montré une diminution de 2 ans de l’âge épigénétique par rapport à l’âge chronologique, qui a persisté six mois après l’arrêt du traitement.

Conclusion

Nous avons tous constaté que les personnes âgées atteintes de COVID-19 présentaient une évolution clinique beaucoup plus rapide, une incidence élevée et un taux de mortalité plus élevé que la population plus jeune. Cette évolution s’est accompagnée d’une forte inflammation systémique et de lésions tissulaires, qui seraient liées à l’immunosénescence.

Renforcer le système immunitaire en faisant régulièrement de l’exercice, en mangeant sainement et en supprimant la consommation d’alcool et de tabac peut réduire le rythme de vieillissement du système immunitaire. Il est également important de prendre des mesures de sécurité pour prévenir les blessures et les chutes, car un système immunitaire affaibli peut ralentir la cicatrisation des blessures. À plus long terme, nous avons besoin de thérapies capables de rajeunir le système immunitaire, en particulier le thymus.

La bonne nouvelle du mois : Dior veut inverser le vieillissement.

Dior a annoncé la création d’un conseil scientifique international sur le vieillissement inversé (RASAB). Le premier objectif est de rajeunir la peau, mais l’objectif à plus long terme est de rajeunir le corps tout entier. Dior dispose d’une équipe entière dédiée à cet objectif…

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