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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre d’information mensuelle de Heales, La mort de la mort N°193. L’effet des hormones sur la sénescence.

Lorsque j’ai commencé il y a 25 ans, j’aurais répondu qu’il n’était pas possible d’inverser la tendance [au vieillissement], mais avec les dernières avancées et tout ce qui se fait en matière de médecine régénérative, de cellules souches, etc. Je crois qu’il est possible d’inverser en partie la tendance, n’est-ce pas ? C’est ce que nous avons observé chez les animaux. Consuelo Borras, scientifique espagnole travaillant dans le domaine de la longévité, 2025 (source)

Le thème de ce mois-ci : L’effet des hormones sur la sénescence.

Les hormones sont de puissants régulateurs de nombreux processus essentiels de l’organisme, du métabolisme et du maintien des muscles à l’humeur, l’immunité et la densité osseuse. Avec l’âge, les niveaux d’hormones clés telles que la DHEA, l’œstrogène, la testostérone, l’hormone de croissance et le cortisol changent de manière significative. Ces changements peuvent accélérer le déclin physique et cognitif, augmenter le risque de maladies chroniques et réduire la résistance générale. Cependant, des recherches de plus en plus nombreuses suggèrent qu’en comprenant et en modulant éventuellement ces changements hormonaux par le biais du mode de vie, de la supplémentation ou de thérapies ciblées, nous pourrions être en mesure de ralentir le processus de vieillissement et de mener une vie plus saine et plus longue.

Dans ce contexte, plusieurs médecins, notamment le Dr Thierry Hertoghe, le Dr Neal Rouzier et le Dr Abraham Morgentaler, préconisent l’utilisation d’hormones bioidentiques, dont la structure est la même que celles produites par le corps humain. Le Dr Hertoghe met l’accent sur le remplacement personnalisé des hormones afin de rétablir les niveaux de jeunesse et de prévenir le déclin lié à l’âge. Le Dr Rouzier préconise une approche scientifique et individualisée pour optimiser l’équilibre hormonal tout en minimisant les risques. Le Dr Morgentaler a remis en question les préoccupations de longue date concernant la testostérone, en montrant que, lorsqu’elle est correctement gérée, elle peut améliorer la santé métabolique, sexuelle et mentale sans augmenter le risque de cancer de la prostate. Collectivement, leurs travaux soutiennent une stratégie proactive, centrée sur les hormones, pour un vieillissement en bonne santé.

Pour approfondir le rôle des hormones dans le vieillissement, il est essentiel d’explorer les hormones spécifiques et leurs impacts.

Qu’est-ce que la DHEA ?


La DHEA (déhydroépiandrostérone) est une hormone stéroïde naturelle produite principalement par les glandes surrénales. Elle agit comme un précurseur des hormones sexuelles, notamment l’œstrogène et la testostérone. Les niveaux de DHEA atteignent leur maximum au début de l’âge adulte et diminuent progressivement avec l’âge, tombant à 10-20% des niveaux maximums à l’âge de 70-80 ans. De faibles niveaux sont associés à l’insuffisance surrénale, aux maladies chroniques, au stress aigu et à l’anorexie. Dans les années 2010, certaines études ont suggéré qu’un taux élevé de DHEA circulante pourrait être lié à la longévité et au vieillissement en bonne santé. Toutefois, les avantages cliniques d’une supplémentation en DHEA chez les personnes âgées restent incertains et font l’objet de recherches.

Le rôle de la DHEA dans la santé et le vieillissement

L’un des domaines où la DHEA est prometteuse est le soutien aux femmes pendant et après la ménopause. Des études ont montré que la supplémentation en DHEA peut augmenter les niveaux d’hormones telles que l’estradiol et la testostérone chez les femmes ménopausées. Ce renforcement hormonal peut conduire à des améliorations de la composition corporelle, de l’humeur, de l’énergie et du bien-être général, ce qui pourrait faciliter la transition vers la ménopause.

Au-delà de la ménopause, cette hormone peut également contribuer à un vieillissement sain de manière plus générale. Dans des études animales, sa combinaison avec des cellules souches dérivées de cordons ombilicaux humains a permis de réduire l’inflammation et de ralentir le vieillissement de l’utérus chez la souris. Ces résultats soulignent son potentiel dans les thérapies anti-âge, en particulier lorsqu’il est utilisé avec des traitements régénératifs tels que la thérapie par cellules souches. Outre son rôle hormonal, ce composé semble avoir des propriétés neuroprotectrices. La recherche suggère qu’il pourrait aider à préserver les fonctions cognitives avec l’âge et éventuellement réduire le risque de déclin mental. Il est également étudié en tant que biomarqueur du vieillissement, un indicateur biologique de l’évolution de l’organisme au fil du temps.

La santé osseuse est un autre domaine où elle est prometteuse. La molécule originale et sa forme sulfate, le DHEAS, ont été associées à une plus grande densité osseuse et à un risque réduit de fractures chez les adultes plus âgés. Ces résultats suggèrent qu’elle pourrait contribuer à prévenir l’ostéoporose et à maintenir la solidité du squelette au cours du vieillissement.

Cette hormone joue un rôle dans la régulation du système immunitaire en modulant les réponses innées et adaptatives. Elle aide également à gérer la réaction de l’organisme au stress en interagissant avec le cortisol, la principale hormone du stress. L’équilibre entre les deux est considéré comme vital pour le maintien du bien-être physique et mental, en particulier dans les situations de stress prolongé.

Les essais cliniques montrent que certains suppléments, dont la DHEA, peuvent augmenter la testostérone et l’estradiol de manière dose-dépendante, ce qui signifie que les niveaux d’hormones augmentent proportionnellement à la dose administrée. Cependant, de nombreuses études utilisent de faibles doses, ce qui peut limiter les bénéfices observés tels que l’amélioration de la masse musculaire, de la densité osseuse et de la cognition. Des doses supérieures à 50 mg/jour de DHEA augmentent la testostérone de manière plus efficace, mais peuvent également augmenter les niveaux d’œstrogènes.

La recherche montre que la DHEA a des effets variables sur le cancer (positifs ou négatifs) selon le type et le contexte.

Hormone de croissance, IGF-I et vieillissement

L’hormone de croissance (GH) et son médiateur, le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1), diminuent avec l’âge, contribuant à la réduction de la masse musculaire, de la densité osseuse et de la qualité de vie des personnes âgées. L’exercice physique peut stimuler l’axe GH/IGF-1, favorisant un vieillissement plus sain régulier et une meilleure fonction physique. Cependant, une suractivation de cette voie peut augmenter le risque de certaines maladies chroniques au fil du temps. Dans les modèles animaux, il a été démontré que l’exercice physique préserve la fonction musculaire en modulant positivement ce système hormonal, retardant ainsi le vieillissement musculaire. Paradoxalement, une carence en GH peut retarder le vieillissement et augmenter l’espérance de vie chez plusieurs espèces de mammifères, où la taille du corps adulte (dépendante de la GH) est en corrélation négative avec la longévité. Alors que les souris knock-out du récepteur de la GH (GHR-KO) sont les souris de laboratoire qui vivent le plus longtemps, cet effet de longévité ne s’étend pas aux humains souffrant d’un déficit ou d’une résistance à la GH, bien qu’ils présentent une réduction des maladies liées à l’âge et une amélioration de l’espérance de vie en bonne santé. L’inactivation du gène GHR révèle également des différences sexospécifiques dans la longévité et le métabolisme.

Facteurs hormonaux et nutritionnels dans les maladies et le vieillissement

Plusieurs changements hormonaux et nutritionnels associés au vieillissement contribuent au déclin progressif de la masse et de la fonction musculaires connu sous le nom de sarcopénie, ainsi qu’à des déficiences musculo-squelettiques, métaboliques et cognitives plus larges. Les niveaux d’IGF-1 diminuent avec l’âge, réduisant l’anabolisme musculaire, la densité osseuse et l’efficacité métabolique. Chez les hommes, la baisse de la testostérone est liée à des pertes de masse et de force musculaires, tandis que chez les femmes, la carence en œstrogènes après la ménopause a également des effets négatifs sur les muscles et les os, ce qui pourrait conduire à l’ostéoporose. D’autres facteurs endocriniens tels que la DHEA, qui diminue également avec l’âge, pourraient jouer un rôle dans la sarcopénie en raison de ses propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes, bien que son impact précis fasse encore l’objet d’études. Les déséquilibres des hormones thyroïdiennes peuvent également affecter le métabolisme musculaire, bien que leur rôle exact dans la sarcopénie soit encore en cours d’élucidation.

Outre les hormones, les micronutriments sont essentiels au maintien des fonctions physiologiques avec l’âge. L’interaction entre la baisse des niveaux d’hormones et les carences en nutriments accroît la vulnérabilité aux troubles liés à l’âge. Si les interventions hormonales et diététiques peuvent contribuer à ralentir ces effets, elles doivent être adaptées à chaque individu et faire l’objet d’un suivi médical.

Cortisol, exercice, sommeil et vieillissement

Le cortisol, une hormone régulée par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), joue un rôle central dans la réponse du corps au stress et dans le vieillissement. L’élévation du cortisol chez les personnes âgées est liée au vieillissement cellulaire et à l’augmentation de l’inflammation, qui contribuent au déclin métabolique et cognitif. Un déséquilibre marqué par un taux élevé de cortisol et un faible taux de DHEA est associé à des risques accrus de sarcopénie, d’obésité, de neurodégénérescence et de dysfonctionnement immunitaire.

Il est important de noter que l’activité physique régulière améliore la régulation du cortisol en réduisant l’hyperactivité de l’axe HPA, une caractéristique commune du vieillissement. Il a été démontré que six mois d’entraînement aérobique améliorent la réponse de réveil du cortisol chez les adultes plus âgés, et ceux qui font le plus d’exercice physique présentent des marqueurs de vieillissement biologique près de neuf ans plus jeunes que leurs pairs sédentaires.

La qualité du sommeil, souvent compromise avec l’âge, est étroitement liée à la dynamique du cortisol. Un mauvais sommeil augmente les niveaux de cortisol et le risque de sarcopénie, tandis qu’un sommeil adéquat amortit l’élévation diurne du cortisol et améliore l’équilibre hormonal. L’exercice physique améliore également le sommeil, renforçant ainsi ce cycle bénéfique.

Ensemble, l’exercice et une bonne hygiène de sommeil contribuent à une régulation plus efficace du cortisol, offrant des effets protecteurs contre de multiples affections liées à l’âge et ralentissant certains aspects du vieillissement biologique.

Hormones bioidentiques

Chimiquement identiques aux hormones humaines, les hormones bioidentiques sont utilisées dans le cadre du traitement hormonal substitutif (THS) pour remédier aux déclins liés à l’âge. Dérivées de plantes, elles sont adaptées aux besoins individuels et peuvent atténuer les symptômes de la ménopause tels que les bouffées de chaleur et les sautes d’humeur (Gass et al., 2021). Ces hormones peuvent également améliorer la densité osseuse, la fonction cognitive et la santé cardiovasculaire, ce qui pourrait ralentir le vieillissement (Santoro et al., 2022 ; Lobo et al., 2020). Toutefois, leurs effets à long terme sur le vieillissement et la longévité font encore l’objet d’études, avec des résultats mitigés en termes de sécurité et d’efficacité.

Conclusion

Les changements hormonaux qui surviennent avec l’âge, tels que la baisse de l’IGF-1, des hormones sexuelles, de la vitamine D et les déséquilibres du cortisol, contribuent à de nombreux troubles liés à l’âge. Une activité physique régulière, une alimentation équilibrée et un bon sommeil contribuent à réguler ces hormones et à favoriser un vieillissement en bonne santé. Le suivi et la prise en compte de ces changements peuvent favoriser un meilleur fonctionnement et une meilleure qualité de vie chez les personnes âgées. En outre, de nouvelles recherches sur des hormones comme la DHEA montrent des avantages potentiels pour les femmes ménopausées, la santé des os et la fonction cognitive, bien que ses effets sur le cancer varient et nécessitent des recherches plus approfondies. Bien que ces hormones jouent un rôle important dans les mécanismes du vieillissement, et même si certains « médecins anti-âge » proposent ces thérapies, aucune preuve définitive n’a encore démontré qu’elles pouvaient augmenter la durée de vie.

La bonne nouvelle du mois : De grandes avancées en matière de longévité : course XPRIZE de 101 millions de dollars. Bébé CRISPR

Le concours XPRIZE Healthspan, doté de 101 millions de dollars, a désigné 40 demi-finalistes dans le monde entier. Ces équipes visent à inverser le vieillissement d’au moins 10 ans dans des fonctions clés telles que la force, la cognition et l’immunité en seulement un an de traitement. Les gagnants recevront des fonds importants pour mettre au point leurs thérapies.

Une étape décisive vient d’être franchie dans le domaine de la thérapie génique : un garçon de 9 mois nommé KJ est la première personne à recevoir un traitement CRISPR personnalisé, conçu pour remédier à une maladie génétique rare et mortelle du foie (déficit en CPS1). La thérapie a été administrée directement aux cellules de son foie et les premiers résultats sont prometteurs. Cette thérapie a été mise au point à l’hôpital pour enfants de Philadelphie en quelques mois seulement (y compris des tests sur des souris et des singes) !

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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre d’information mensuelle de Heales, La mort de la mort N°192. Cellules souches et vieillissement

Face aux changements que l’allongement de la durée de vie entraînera, les humains ne regretteront pas la Faucheuse et n’en construiront pas une pour résoudre leurs problèmes. Tout comme dans nos grandes villes, nous ne remélangeons pas l’eau (potable avec de l’eau d’égout) pour faire revenir le choléra. Pourquoi mourir ? Kurzgesagt (studio d’animation allemand).

Le thème de ce mois-ci : Cellules souches et vieillissement

Les cellules souches sont des cellules spéciales de l’organisme qui ont la capacité unique de se développer en différents types de cellules, telles que les cellules musculaires, nerveuses ou sanguines. Contrairement à la plupart des cellules, les cellules souches peuvent se diviser et se reproduire sur de longues périodes. Elles sont donc essentielles à la croissance, au développement et à la réparation de l’organisme. Il existe différents types de cellules souches, notamment les cellules souches embryonnaires, qui peuvent se transformer en n’importe quel type de cellule, et les cellules souches adultes, qui sont plus limitées mais qui contribuent néanmoins à maintenir et à réparer des tissus spécifiques. Les scientifiques peuvent également créer des cellules souches pluripotentes induites en reprogrammant des cellules adultes pour qu’elles se comportent comme des cellules souches embryonnaires.

Comment le vieillissement affecte-t-il les cellules souches ?

Le vieillissement nuit considérablement à la fonction et à la capacité de régénération des cellules souches, qui sont essentielles au maintien de l’homéostasie des tissus tout au long de la vie. L’un des principaux effets du vieillissement est l’épuisement des cellules-souches, caractérisé par une diminution du nombre de cellules souches actives et de leur capacité à s’auto-renouveler et à se différencier. Au fil du temps, les cellules souches accumulent des dommages affectant leur l’ADN en raison des facteurs de stress environnementaux et de l’affaiblissement des mécanismes de réparation, tandis que le raccourcissement des télomères limite leur potentiel de réplication, les poussant vers la sénescence ou l’apoptose (mort cellulaire programmée). Simultanément, les altérations épigénétiques, telles que les changements dans la méthylation de l’ADN et les modifications des histones, perturbent la régulation des gènes. Le vieillissement affecte également la niche des cellules souches, le microenvironnement spécialisé qui fournit des signaux pour leur maintien. Ces signaux s’affaiblissent ou se déplacent vers des signaux pro-inflammatoires, ce qui compromet encore davantage l’activité des cellules souches.

En outre, les cellules souches âgées présentent un dysfonctionnement mitochondrial et un changement dans le métabolisme cellulaire, ce qui entraîne une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et du stress oxydatif, qui endommagent davantage les composants cellulaires. Sur le plan fonctionnel, ces changements entraînent une régénération tissulaire réduite, des réponses immunitaires altérées et un risque accru de maladies dégénératives et de cancers. Par exemple, les cellules souches hématopoïétiques vieillissantes ont tendance à produire plus de cellules myéloïdes et moins de cellules lymphoïdes, ce qui affaiblit l’immunité adaptative et favorise l’hématopoïèse clonale.

La limite de Hayflick fait référence au nombre fini de fois qu’une cellule somatique normale peut se diviser avant d’entrer en sénescence, généralement en raison d’un raccourcissement progressif des télomères. Si cette limite s’applique strictement à la plupart des cellules somatiques, le cas des cellules souches est plus nuancé. Les cellules souches adultes, telles que les cellules souches hématopoïétiques ou mésenchymateuses, présentent une forme de limite de Hayflick, mais peuvent se diviser plus largement que les cellules somatiques typiques. Cela s’explique en grande partie par le fait qu’elles expriment des niveaux plus élevés de télomérase, l’enzyme responsable du maintien de la longueur des télomères. Toutefois, l’activité de la télomérase n’est pas illimitée et, avec le temps, ces cellules souches adultes subissent également une attrition des télomères et finissent par entrer en sénescence. En revanche, les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) possèdent des niveaux élevés de télomérase. Elles peuvent maintenir la longueur de leurs télomères indéfiniment, ce qui leur permet de se diviser sans limite dans des conditions optimales. Cette distinction est à la base de leur potentiel régénérateur unique et met en évidence la différence fondamentale de vieillissement et de capacité de réplication entre les différents types de cellules.

Thérapies à base de cellules souches

La thérapie par cellules souches est un traitement médical qui utilise des cellules souches pour réparer, régénérer ou remplacer des tissus endommagés ou vieillissants. Elle consiste à injecter directement des cellules souches dans les zones affectées ou à les utiliser pour stimuler les processus naturels de guérison de l’organisme. Avec l’âge, notre réserve naturelle de cellules souches diminue et devient moins efficace, ce qui contribue à ralentir la cicatrisation, à endommager les tissus et à provoquer des maladies chroniques. En introduisant des cellules souches saines et fonctionnelles, les thérapies visent à rajeunir les tissus et à améliorer le fonctionnement des organes. Des recherches sont en cours dans des domaines tels que l’amélioration de l’élasticité de la peau, la réduction des douleurs articulaires, le renforcement de la fonction immunitaire et même l’amélioration de la santé cognitive chez les personnes âgées. Ces thérapies sont souvent présentées par des établissements cliniques privés anti-âge comme une thérapie établie. Mais elles sont en fait encore largement expérimentales et nécessitent davantage de preuves pour démontrer leur sécurité et leur efficacité à long terme.

Parmi les types les plus prometteurs, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont connues pour leurs puissants effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs. Des études cliniques suggèrent que les CSM peuvent améliorer les fonctions cognitives, réduire l’inflammation systémique et améliorer la réparation des tissus dans les conditions liées au vieillissement, y compris les maladies neurodégénératives et la fragilité.

L’utilisation de cellules souches pluripotentes induites (CSPI), qui sont des cellules adultes reprogrammées à l’état embryonnaire, constitue une autre voie puissante. Elles peuvent être différenciées en pratiquement n’importe quel type de cellule, comme les cellules pancréatiques productrices d’insuline ou les cellules immunitaires tueuses naturelles (NK). Les cellules NK dérivées des iPSC sont particulièrement pertinentes chez les personnes âgées en raison de leur risque plus faible de maladie du greffon dans les cas de transplantation et de leur utilité pour cibler les tumeurs malignes liées à l’âge.

Parallèlement, les cellules souches neurales (CSN) sont de plus en plus prisées pour leur capacité à restaurer les fonctions cérébrales dans des modèles de lésions cérébrales traumatiques et de neurodégénérescence, offrant ainsi des thérapies potentielles pour la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de déclin cognitif. En outre, les hépatocytes et les cellules β dérivés de cellules souches sont étudiés pour traiter la maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et le diabète, qui sont fréquents chez les personnes âgées. Ces cellules peuvent être utilisées à la fois comme agents thérapeutiques et comme modèles de maladie pour la découverte de médicaments. Au fur et à mesure que le domaine progresse, des défis tels que l’administration des cellules, la compatibilité immunitaire, la tumorigénicité et la sécurité à long terme deviennent des domaines d’intérêt majeur. Essais cliniques en cours

L’une des principales études cliniques explorant l’utilisation de la thérapie par cellules souches dans le domaine du vieillissement porte sur les cellules souches mésenchymateuses (CSM) dans le traitement de la fragilité liée à l’âge, un état caractérisé par une diminution de la force, de l’endurance et des fonctions physiologiques en général. L’étude CRATUS (NCT02065245), un essai clinique randomisé de phase 2, a évalué les CSM allogéniques intraveineuses chez des personnes âgées souffrant de fragilité. Les résultats ont été probants : les patients traités avec des CSM ont présenté des améliorations significatives de leurs performances physiques, de leur vitesse de marche et des biomarqueurs inflammatoires, y compris une réduction notable du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), un facteur clé de l’inflammation chronique au cours du vieillissement. Il est important de noter que le traitement a été bien toléré et qu’aucun événement indésirable grave n’a été signalé, ce qui confirme son profil d’innocuité.

Une autre étude clinique sur la thérapie par cellules souches ciblant le vieillissement est un essai clinique de phase I évaluant la sécurité et l’efficacité de la transplantation de cellules souches mésenchymateuses autologues dérivées de tissu adipeux (AD-MSC) chez des patients souffrant d’une inflammation de faible degré liée au vieillissement, une condition également connue sous le nom d’inflammaging. Mené par Nguyen et al. (2024), cet essai ouvert à un seul groupe a porté sur 12 patients qui ont reçu deux perfusions intraveineuses de 100 millions de CSM-Ad. Ces personnes présentaient des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et avaient également été diagnostiquées avec deux des conditions métaboliques suivantes : diabète, dyslipidémie ou obésité. La thérapie AD-MSC pourrait constituer une intervention sûre et efficace pour réduire l’inflammation chronique associée au vieillissement et potentiellement atténuer l’apparition ou la progression des maladies liées à l’âge.

Des sociétés de biotechnologie travaillent sur la thérapie par cellules souches

Aspen Neuroscience, basée à San Diego, se concentre sur le développement de thérapies personnalisées à base de cellules souches pour les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson. Sa principale thérapie, ANPD001, utilise des cellules souches pluripotentes induites autologues (iPSC) pour remplacer les neurones producteurs de dopamine perdus dans la maladie de Parkinson. L’entreprise a reçu l’autorisation dite FDA-IND en 2023 pour commencer les essais de phase 1/2a.

BlueRock Therapeutics, une société de Cambridge appartenant à Bayer, travaille également sur des médicaments régénératifs basés sur les iPSC, en se concentrant sur la maladie de Parkinson. Son principal programme, le Bemdaneprocel (BRT-DA01), consiste à implanter dans le cerveau des neurones dopaminergiques dérivés d’iPSC. 

Cellino, une autre société basée à Cambridge, vise à révolutionner la médecine personnalisée grâce à une plateforme de biofabrication évolutive et automatisée utilisant les iPSC. L’entreprise s’appuie sur des technologies de pointe telles que l’imagerie sans étiquette et l’IA pour rationaliser la production de thérapies spécifiques aux patients pour des maladies telles que la maladie de Parkinson, le diabète et les maladies cardiaques.

L’augmentation des maladies chroniques et dégénératives, telles que les maladies cardiaques, les affections neurodégénératives et le cancer, stimule la demande de thérapies à base de cellules souches qui peuvent aider à réparer et à régénérer les tissus endommagés. Le domaine reste confronté à des défis, notamment des coûts de traitement élevés, des obstacles réglementaires et des préoccupations éthiques. Ici, comme ailleurs, l’absence de grands programmes de recherche et tests cliniques avec financement public et mise en commun des résultats empêche la réalisation de progrès rapides.

La bonne nouvelle du mois – L’Orforglipron d’Eli Lilly : Une avancée potentielle dans la thérapie GLP-1

Le peptide glucagon-like (GLP-1) est une hormone intestinale qui pourrait ralentir différents aspects du vieillissement. Le nouveau médicament GLP-1 d’Eli Lilly, l’Orforglipron, fait les gros titres en tant que pilule orale à prise unique quotidienne actuellement en phase finale d’essais cliniques. Les premières données d’une étude de phase 3 montrent des résultats prometteurs, le médicament réduisant de manière significative les taux d’hémoglobine glyquée et favorisant la perte de poids chez les adultes atteints de diabète de type 2.


Contrairement aux traitements GLP-1 existants comme Ozempic et Mounjaro, qui nécessitent des injections, l’Orforglipron offre la commodité d’une administration par voie orale. Cela pourrait considérablement élargir l’accès et l’attrait pour une population plus large.


Lilly cherche à obtenir une autorisation réglementaire pour le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité. S’il est approuvé, l’Orforglipron pourrait marquer un changement majeur dans la manière dont les thérapies GLP-1 sont utilisées.

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La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre d’information mensuelle de Heales, La mort de la mort N°191. Tarigrades

Le désir d’échapper à la condition humaine, je le soupçonne, sous-tend également l’espoir de prolonger la durée de vie de l’homme bien au-delà de la limite de cent ans. Hannah Arendt, philosophe. La condition humaine, 1958 (source).

Le thème de ce mois-ci : Tardigrades

 Les tardigrades, également connus sous le nom d’ours d’eau, sont des invertébrés microscopiques mesurant entre 0,1 et 1 mm de long et possédant 8 pattes. Découverts en 1773, ils vivent dans des environnements très divers, notamment dans les océans, les eaux douces et les écosystèmes terrestres tels que les mousses, les lichens et le sol. À ce jour, 1380 espèces de tardigrades vivants ont été recensées dans le monde. Malgré leur petite taille, les tardigrades jouent un rôle écologique important dans le cycle des nutriments et la régulation microbienne au sein de leurs habitats.

Les tardigrades sont surtout connus pour leurs extraordinaires capacités de survie : Ils ont survécu à plusieurs extinctions massives, ont volé en orbite et se sont posés sur la Lune. Ils peuvent survivre 20 mois congelés à -200°C , à d’immenses pressions, au vide spatial et à des substances toxiques. Certaines espèces (du genre Paramacrobiotus par exemple) sont 1000 fois plus résistantes aux rayons UV et X que l’homme et peuvent même survivre sans oxygène pendant plusieurs jours. Leurs adaptations physiologiques uniques en font un sujet d’intérêt pour la recherche scientifique, notamment en astrobiologie, en génétique et en études environnementales.

Comment font-ils pour survivre à tout ? 

Les tardigrades doivent leur extrême résilience à plusieurs adaptations biologiques. L’une de leurs principales stratégies de survie est la cryptobiose, un état dans lequel ils arrêtent presque complètement leur métabolisme en réponse à des conditions environnementales extrêmes. Dans cet état, les tardigrades perdent 99 % de leur eau corporelle et se recroquevillent sous une forme desséchée appelée tun, ce qui leur permet de survivre à une déshydratation extrême (anhydrobiose), à des températures glaciales (cryobiose), à une salinité élevée (osmobiose) et à un manque d’oxygène (anoxybiose). Par exemple, dans une étude réalisée en 2016, des chercheurs japonais ont réussi à récupérer et à reproduire un tardigrade antarctique provenant d’un échantillon de mousse congelé depuis plus de 30 ans.

Un facteur clé de leur survie est la production de protéines bioprotectrices, connues sous le nom de Tardigrade-Specific Intrinsically Disordered Proteins (TDPs). Ces protéines remplacent l’eau à l’intérieur de leurs cellules et forment une structure protectrice en forme de gel qui empêche les dommages causés aux molécules biologiques sensibles, telles que l’ADN et les protéines. Lorsque les conditions redeviennent favorables, les tardigrades peuvent se réhydrater et reprendre une activité normale en quelques heures.

Les tardigrades possèdent également des mécanismes de réparation de l’ADN très efficaces qui leur permettent de survivre à des niveaux élevés de radiation, qui provoqueraient généralement des mutations mortelles chez d’autres organismes. En outre, certaines espèces produisent des pigments qui agissent comme un bouclier contre les rayons ultraviolets nocifs.

Ces adaptations remarquables font des tardigrades l’une des formes de vie les plus résistantes sur Terre. Leur capacité à survivre dans l’espace a suscité un grand intérêt scientifique, notamment dans les domaines de l’astrobiologie et de la biotechnologie, où les chercheurs étudient leurs mécanismes de survie uniques en vue d’applications potentielles en médecine, dans la conservation des aliments et dans l’exploration spatiale.

Application pour la science et la longévité

La protéine Tardigrade Damage Suppressor Protein (Dsup) a donc été identifiée comme un facteur clé dans la capacité du tardigrade à protéger son ADN des dommages causés par des facteurs de stress tels que les radiations et la déshydratation. La recherche a montré que lorsque la Dsup est introduite dans des cellules humaines, elle aide à réguler les gènes impliqués dans la réparation et la transcription de l’ADN. Une étude a montré que l’expression de Dsup augmentait les niveaux d’antioxydants et restaurait les paramètres clés altérés par l’exposition aux UV, tels que la longueur du tube pollinique, la position de l’unité germinale mâle et l’expression des protéines de stress (tubuline, HSP70). Ces résultats suggèrent que Dsup pourrait renforcer la résistance du pollen aux UV-B et améliorer la tolérance des plantes aux radiations solaires. Cette protéine pourrait jouer un rôle vital dans la protection de l’ADN humain contre les dommages environnementaux et pourrait avoir des applications thérapeutiques dans le traitement du cancer, où les mécanismes de réparation de l’ADN sont cruciaux pour l’efficacité des thérapies. La chimiothérapie et la radiothérapie provoquent souvent des lésions de l’ADN dans les cellules saines, ce qui limite leur succès et entraîne des effets secondaires néfastes. En appliquant des protéines ou des gènes dérivés de tardigrades à des cellules humaines, les chercheurs pourraient potentiellement améliorer la capacité des cellules à réparer l’ADN, ce qui les rendrait plus résistantes aux effets néfastes des thérapies anticancéreuses. Cela pourrait contribuer à accroître l’efficacité des traitements tout en minimisant les dommages causés aux tissus sains. 

La cryoconservation, qui consiste à conserver des cellules, des tissus ou des organes à basse température, est un autre domaine dans lequel la recherche sur les tardigrades a des applications. Les tardigrades sont capables de survivre à une dessiccation extrême, un processus similaire à la cryoconservation. En étudiant les gènes responsables de leur résistance au stress, les chercheurs travaillent à l’amélioration des techniques de cryoconservation des cellules, tissus et organes humains, ce qui pourrait révolutionner la transplantation d’organes et la préservation du matériel génétique.

En tant qu’organismes extrêmophiles, les tardigrades peuvent survivre dans l’espace. En 1964, il a été suggéré pour la première fois que les tardigrades pourraient servir d’organismes modèles pour la recherche spatiale en raison de leur extraordinaire résistance aux radiations. Au fil des ans, des études sur leur cryptobiose ont révélé une résistance encore plus grande, en particulier dans les conditions spatiales. Plusieurs missions, telles que FOTON-M3 en 2007 et la mission Endeavour en 2011, ont permis d’étudier comment les tardigrades survivaient aux facteurs de stress de l’espace, tels que la microgravité et les radiations. La dernière recherche spatiale impliquant des tardigrades a été le Phobos Life Project, qui visait à tester la survie d’organismes au cours d’un vol interplanétaire, à l’appui de la théorie de la panspermie. Malheureusement, la mission s’est soldée par un échec lorsque le vaisseau spatial s’est écrasé en 2012.
En outre, cet organisme a fait preuve d’une remarquable résilience face à des pressions extrêmes soutenues, supportant jusqu’à 74 000 atmosphères, ce qui équivaut à une descente de 180 km vers le noyau de la Terre. Cette pression est supérieure à celle nécessaire à la formation des diamants. Malgré ces conditions intenses, la structure et l’intégrité de leurs cellules restent inchangées.

La capacité des tardigrades à entrer en cryptobiose les rend non seulement aptes à survivre à de longs voyages cosmiques, mais ouvre également la possibilité d’explorer s’ils pourraient survivre et prospérer sur d’autres planètes.

Une autre possibilité d’utiliser les tardigrades comme modèle pourrait être d’étudier comment ils vieillissent lorsqu’ils entrent en cryptobiose. L’hypothèse de la « belle au bois dormant » suggère que les tardigrades ne vieillissent pas pendant cet état de sécheresse, même si elle n’a pas été entièrement explorée. Cette hypothèse a récemment été testée en soumettant un groupe de tardigrades à des périodes alternées de congélation à -30°C et d’alimentation à 20°C. Les résultats ont montré que les tardigrades congelés vivaient deux fois plus longtemps que le groupe témoin. Cette étude représente la première preuve expérimentale que les tardigrades réduisent leur vieillissement pendant la cryobiose.

Les Tardigrades ne sont pas les seuls à pratiquer la cryptobiose

Comme les tardigrades, certains rotifères bdelloïdes peuvent entrer en cryptobiose pour survivre à des conditions extrêmes, y compris une congélation prolongée. Une étude publiée en 2021 a révélé qu’un rotifère bdelloïde du genre Adineta, extrait du pergélisol sibérien et daté au radiocarbone d’environ 24 000 ans avant notre ère, a été réanimé avec succès. L’analyse génétique a confirmé sa classification et démontré qu’il pouvait se reproduire par parthénogenèse en laboratoire. Cette découverte représente le plus long cas documenté de survie à l’état congelé pour un organisme multicellulaire, mettant en évidence la cryptobiose comme une stratégie biologique remarquable qui permet à certaines formes de vie de résister à des environnements extrêmes et de rester en sommeil pendant des milliers d’années.

La bonne nouvelle du mois : Nous en savons plus sur la vie des supercentenaires.

Maria Branyas Morera est décédée en 2024, à l’âge de 117 ans. Elle a accepté d’être déjà examinée pour étudier son état de santé exceptionnel de son vivant. Une étude publiée en février sous forme de prépublication montre qu’elle avait presque un « microbiome intestinal d’enfant ». Ses gènes l’ont protégée des maladies cardiovasculaires, neurodégénératives et métaboliques.

L’auteur principal de l’article, Manel Esteller, explique que cette supercentenaire suggère que, dans certaines conditions, le vieillissement et la maladie peuvent être découplés. Ceci ne concerne malheureusement qu’un petit groupe de personnes. Mais l’évolution de nos connaissances devrait permettre à un plus grand nombre de personnes de bénéficier plus longtemps de ce découplement.

Pour plus d’informations

La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre d’information mensuelle de Heales. La mort de la mort N190. Février 2025. Impact des nanoparticules sur la santé

Pourquoi vouloir prolonger radicalement la vie ? Parce que tout ce qui a de la valeur demande du temps. Du temps pour écrire, lire, créer et peaufiner des œuvres qui nous apportent un sens profond. Du temps pour apprendre plusieurs langues, pour découvrir les multiples facettes de notre identité, pour réinventer la meilleure version de nous-mêmes. Du temps pour aimer et être aimé. Du temps pour élever des enfants, prendre soin de petits-enfants et jouer avec des arrière-petits-enfants — tout cela fait partie du développement progressif de l’amour. Yana D’Cortona, étudiante en médecine, 9 janvier 2025.

Thème du mois : L’impact des nanoparticules sur notre corps.

Les nanoparticules créées directement ou indirectement par les humains sont globalement de plus en plus nombreuses, même s’il y a des améliorations dans certains domaines. Ces particules sont invisibles à l’œil nu (1-100 nanomètres), omniprésentes dans notre environnement et s’infiltrent dans notre organisme par différentes voies dont la respiration, l’ingestion ou l’exposition cutanée. Leur taille infime leur permet de traverser les voies respiratoires, le système digestif et d’autres routes pour franchir les barrières biologiques (air-sang, hémato-encéphalique, placentaire) et atteindre le cerveau, où elles peuvent potentiellement interagir avec nos cellules. Ces interactions, encore mal comprises, soulèvent une question essentielle : comment ces particules infimes influencent-elles notre santé ?

De manière générale, il peut être, malheureusement, affirmé que beaucoup de nanoparticules accélèrent le vieillissement ou augmentent la probabilité de cancers. A ce jour, heureusement, les bénéfices des progrès médicaux continuent à l’emporter sur les effets des pollutions, mais des effets désastreux à moyen et à long terme de nanomatériaux (éventuellement combinés en « cocktails toxiques » ne sont pas exclus.  

Comment les nanoparticules entrent dans notre corps ?

Parmi les voix d’absorptions des nanoparticules, nous allons étudier ici deux principales voies :

  1. Respiration : Inhalation des nanoparticules en suspension dans l’air. Elles peuvent atteindre les poumons et le cerveau. 
  2. Ingestion :
    – Par l’alimentation : Ingestion de particules contenues dans les aliments et impact sur le système digestif.
    – Par hydratation : Consommation d’eau contenant des nanoparticules favorisant leur absorption par les organes vitaux.

Nanoparticules dans l’air : Inhalation et risques respiratoires

Les nanoparticules en suspension dans l’air proviennent de la pollution industrielle, des gaz d’échappement, des feux de forêt et de certaines activités domestiques. Lorsqu’elles sont inhalées, elles peuvent atteindre les poumons et passer dans la circulation sanguine.

Parmi elles, on peut retrouver : Les nanoparticules (Np) de dioxyde de titane (TiO₂) utilisées dans les peintures et cosmétiques (crèmes solaires) qui peuvent provoquer, lorsqu’elles sont générées en grande quantité, des inflammations pulmonaires. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a déclaré que les NP de TiO2 étaient « peut-être cancérogènes lorsqu’elles sont inhalées » et a souligné la nécessité de mieux comprendre leurs effets néfastes potentiels par différentes voies d’exposition chez l’homme. Des études ont montré qu’elles peuvent traverser la barrière placentaire et atteindre les organes fœtaux (foie, cerveau) chez la souris, entraînant des troubles du développement et des dommages neuronaux.

Les nanoparticules issues de la combustion des carburants fossiles, notamment la suie et le noir de carbone, sont omniprésentes dans notre environnement. La toxicité des particules de suies provient de ses caractéristiques physico-chimiques. Les particules de suies pénètrent profondément dans l’appareil respiratoire, et sont difficilement éliminées des alvéoles pulmonaires. Ces particules fines pénètrent profondément dans les voies respiratoires, augmentant le risque d’asthme et de maladies cardiovasculaires. En 2013, e CIRC a classé la suie comme agent cancérogène certain (Groupe 1) chez les professionnels du ramonage, en raison de son association avec des cancers de la peau et du poumon. 

Par ailleurs, on peut retrouver dans l’air des nanoparticules de métaux lourds tels que le plomb, le mercure et le cadmium, présentes dans les émissions industrielles. Les métaux lourds ne peuvent pas être dégradés ou attaqués par des bactéries. L’Agence de protection de l’environnement des États-Unis (USEPA) a classé le mercure, le cadmium et le plomb parmi les polluants les plus toxiques. L’exposition à ces métaux lourds peut entraîner des effets neurotoxiques, perturbant le système nerveux.
Par exemple, le plomb est reconnu pour ses effets neurotoxiques marquants, affectant le développement neurologique et la transmission neuronale. Le mercure, quant à lui, peut entraîner des troubles neurologiques graves tels que la maladie de Minamata. L’exposition par voie orale à de fortes doses de cadmium peut provoquer une grave irritation gastro-intestinale et d’importants effets sur les reins. L’exposition chronique par inhalation a été associée à des effets sur les poumons, notamment l’emphysème, ainsi que sur les reins. Il peut également causer une atteinte osseuse.


Une étude de cas montre l’impact des nanoparticules atmosphériques sur la mortalité au Canada : Une étude menée entre 2001 et 2016 au Canada a révélé que l’exposition prolongée au nanoparticules atmosphérique est associée à une augmentation significative du risque de mortalité non accidentelle (+7,3 %) et, plus particulièrement, de mortalité respiratoire (+17,4 %). À Montréal et Toronto, cette pollution entraînerait environ 1 100 décès supplémentaires par an. Ces résultats soulignent l’urgence d’intégrer les nanoparticules dans les politiques de régulation de la qualité de l’air afin de limiter leurs effets néfastes sur la santé publique.

Nanoparticules présentes dans la chaîne alimentaire. 


Les métaux lourds comme le mercure (Hg), le cadmium (Cd), le plomb (Pb), l’arsenic (As) et le chrome (Cr) sont présents dans l’environnement, due à des activités industrielles, agricoles ou urbaines. Ces activités mènent à leur incorporation dans les sols, les eaux et les sédiments, affectant ainsi les organismes vivants  dont les humains. À chaque niveau trophique, la concentration des métaux augmente. Par exemple, un poisson contaminé par du mercure sera mangé par un prédateur, qui accumulera encore plus de mercure dans son organisme. Ce phénomène est appelé la biomagnification. 

Principales sources alimentaires :

  • Poissons et fruits de mer : Contamination par le mercure, en particulier le méthylmercure, qui est neurotoxique. Une étude récente (2024) a révélé qu’une boîte de thon (espèce prédatrice) sur dix dépasse la limite de mercure autorisée en Europe, exposant les consommateurs à des risques sanitaires
  • Légumes et céréales : Absorption des métaux lourds via des sols pollués.
    Dans une étude réalisée au Canada en 2021, la présence d’arsenic a été détectée en forte concentration (jusqu’à 2,20 ppm) dans les poudres végétales (92 % des échantillons concernés). Les légumes-feuilles, comme le chou frisé, montraient également une contamination plus importante que les autres légumes en raison de leur forte capacité d’absorption des particules du sol.
  • Viande et produits laitiers : Accumulation par ingestion d’aliments contaminés par le bétail.

Les nanoparticules d’oxyde de zinc (ZnO) et de cuivre (CuO) utilisées en agriculture, interviennent dans la perturbation du microbiote intestinal. En mangeant des aliments contaminés, nous absorbons ces particules qui peuvent s’accumuler dans nos organes vitaux (foie, reins, cerveau), provoquant des intoxications chroniques, des troubles digestifs et des maladies métaboliques.

Nanoparticules dans l’eau : Boissons et impact sur l’organisme

Les nanoparticules trouvées dans l’eau proviennent des déchets industriels, des microplastiques et des produits chimiques. Les nanoplastiques (PE, PP, PET) : présents dans l’eau du robinet et les eaux en bouteille, connus maintenant comme pouvant atteindre le système hormonal (Campanale et al., 2020). Les nanoparticules d’argent (AgNPs) : utilisées pour leurs propriétés antibactériennes dans certains filtres et emballages alimentaires, peuvent affecter le microbiote intestinal.Nanoparticules de métaux lourds (plomb, mercure, arsenic, cadmium) : présentes dans l’eau potable et certaines sources d’eau contaminées, peuvent s’accumuler dans notre organisme et entraîner des risques neurologiques et rénaux (Khan et al., 2019).

Effet génotoxique de certaines nanoparticules

Les nanoparticules (NPs) de cuivre, de zinc, d’argent et les quantum dots suscitent une attention particulière en raison de leurs effets génotoxiques potentiels, principalement liés à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), responsables de dommages à l’ADN. Les ZnNPs, couramment présentes dans les crèmes solaires et les produits cosmétiques, peuvent libérer des ions Zn²⁺, induisant un stress oxydatif qui altère l’ADN. Des études in vitro ont confirmé leur génotoxicité en mettant en évidence des lésions à l’ADN. De même, les quantum dots, souvent composés de métaux lourds tels que le cadmium (Cd) ou le sélénium (Se), peuvent libérer des ions toxiques capables de générer un stress oxydatif et de provoquer des dommages génétiques.
Bien que les nanoparticules puissent représenter un risque pour la santé, elles offrent des solutions innovantes pour lutter contre le vieillissement cellulaire en ciblant ses mécanismes clés. 

Applications des nanoparticules en médecine : Nanotechnologie. 

Les nanoparticules ont également été étudiées pour leur impact positif sur la santé. En effet, elles peuvent réparer les dommages à l’ADN en délivrant des enzymes réparatrices, comme le montrent les nanoparticules d’or qui réduisent les mutations liées à l’âge. Elles agissent également contre le stress oxydatif grâce à des nanoparticules antioxydantes, telles que celles à base de dioxyde de cérium (CeO₂), qui protègent les cellules des radicaux libres. De plus, les nanoparticules peuvent éliminer les cellules sénescentes en transportant des médicaments sénolytiques, comme la quercétine, réduisant ainsi l’inflammation et les dommages tissulaires. Enfin, elles contribuent à la protection des télomères en délivrant des agents comme la télomérase, prolongeant la durée de vie des cellules. Ces applications positionnent les nanoparticules comme des outils prometteurs pour ralentir ou inverser le vieillissement cellulaire.


Conclusions et perspectives :

Les nanoparticules, en raison de leur petite taille et de leur capacité à pénétrer profondément dans notre organisme, présentent à la fois des risques pour la santé et des possibilités d’innovations thérapeutiques. Leur omniprésence dans l’environnement et leur présence dans l’air, l’eau et la chaîne alimentaire soulignent l’importance d’étudier et de comprendre leurs effets à long terme. 

Dans ce domaines comme dans d’autres, il est urgent et vital de :

  • Rendre accessible les données relatives aux densités de nanoparticules dans le corps humain et l’impact connu, négatif ou (malheureusement plus rarement) positif.
  • Référencer toute connaissance quant à des « effets cocktail » négatifs (ou malheureusement plus rarement) positifs.
  • Organiser chaque fois que possible pour des nanoparticules nouvelles ou de plus en plus utilisées des examens de longévité comparant la durée de vie de souris (ou autres animaux) avec et sans les substances concernées.
  • Obliger les entreprises développant des nanomatériaux à partager les données relatives aux effets de santé des substances, particulièrement celles pour lesquelles elles ont des brevets.    

En parallèle de l’étude des nanoparticules, il est également crucial d’examiner l’impact des microplastiques, une catégorie de particules plastiques de taille supérieure (< 5 mm), mais toujours préoccupante en raison de leur omniprésence dans notre environnement. Bien que leur impact direct sur la santé humaine soit encore moins documenté que celui des nanoparticules, les microplastiques suscitent des inquiétudes en raison de leur capacité à transporter des substances toxiques et à s’accumuler dans des zones spécifiques du corps, comme le système digestif et, plus grave encore, le cerveau . Ce sujet sera exploré plus en détail dans une prochaine newsletter.

Les mauvaises nouvelles du mois : Les Etats-Unis et la Santé.

Parmi le tsunami d’initiatives, la nouvelle administration américaine du président Trump a pris des décisions qui ont, au moins à court terme des effets généralement considérés comme négatifs pour la santé des américains de de la population mondiale:

Il en va ainsi notamment:

De la sortie de l’Organisation mondiale de la Santé. Les USA seront ainsi, avec le Liechtenstein, le seul État membre des Nations-Unies non membre de l’OMS. Il faut rappeler que:

Pour en savoir plus :

La Mort de la Mort, Lettre mensuelle

Lettre d’information mensuelle de Heales. La mort de la mort n° 189. Décembre 2024. Barrière hémato-encéphalique et vieillissement

La vérité est, bien sûr, que la mort ne devrait pas plus être considérée comme un élément acceptable de la vie que la variole ou la polio, deux maladies que nous avons réussi à maîtriser sans nous dénoncer comme prétentieux. Alan Harrington, L’immortaliste. Source.

Le thème de ce mois-ci : Barrière hémato-encéphalique et vieillissement

Qu’est-ce que la barrière hémato-encéphalique (BHE) ?

La BHE est une barrière hautement sélective formée par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, soutenues par des péricytes, des astrocytes et la matrice extracellulaire. Elle régule les échanges de substances entre la circulation sanguine et le cerveau, protégeant ce dernier des toxines, des agents pathogènes et des molécules inflammatoires, tout en laissant passer les nutriments et les gaz essentiels.

BHE et longévité

Avec l’âge, la BHE tend à devenir plus perméable, ce qui entraîne des problèmes de santé :

  • Augmentation de la neuroinflammation : Les fuites de la BHE permettent aux cellules immunitaires périphériques et aux molécules inflammatoires de pénétrer dans le cerveau, contribuant ainsi à une neuroinflammation chronique. 
  • Accumulation de toxines : l’altération de la BHE entraîne une réduction de la clairance des substances neurotoxiques telles que la bêta-amyloïde, impliquée dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. 
  • Réduction du transport des nutriments : L’efficacité du transport des nutriments et de l’oxygène diminue, ce qui affecte la fonction neuronale et le métabolisme énergétique. 
  • Stress oxydatif : Les dommages oxydatifs liés au vieillissement compromettent davantage l’intégrité de la BHE, exacerbant le déclin cognitif.

Le processus de vieillissement a un impact significatif sur la barrière hémato-encéphalique (BHE), entraînant un déclin fonctionnel qui contribue aux maladies neurodégénératives et aux troubles cognitifs. La sénescence des cellules endothéliales associée à l’âge perturbe les jonctions serrées et augmente la perméabilité de la BHE, ce qui permet aux substances nocives de s’infiltrer dans le cerveau et d’en compromettre l’intégrité. Les cellules endothéliales cérébrales (CEB) sénescentes présentent également des altérations phénotypiques, notamment une altération de la régulation des jonctions serrées, ce qui aggrave le dysfonctionnement de la BHE au cours du vieillissement.

En outre, le déclin de la BHE varie selon les régions du cerveau et les facteurs démographiques, des études montrant un déclin plus marqué chez les hommes que chez les femmes dans les régions pariétales et temporales dès les années 60, probablement en raison de mécanismes de protection fondés sur le sexe. Les modifications structurelles des composants de la BHE, tels que les astrocytes et les péricytes, compromettent encore davantage son homéostasie, reliant ces altérations aux voies des maladies neurodégénératives. L’augmentation de la perméabilité de la BHE due à des facteurs de risque vasculaire tels que l’hypertension est également en corrélation directe avec les lésions de la substance blanche et le déclin cognitif, ce qui souligne l’importance de la santé vasculaire dans l’atténuation de ces effets.

Le maintien de l’intégrité de la BHE est essentiel pour la santé cognitive et la longévité globale :

  • Réserve cognitive : La fonction intacte de la BHE favorise la santé neuronale, réduisant le risque de déclin cognitif lié à l’âge et de démence, déterminants majeurs de la qualité de vie chez les personnes âgées. 
  • Couplage neurovasculaire : Une fonction saine de la BHE favorise un couplage neurovasculaire optimal, essentiel à la plasticité cérébrale et aux mécanismes de réparation. 
  • Impact sur le vieillissement systémique : Le dysfonctionnement de la BHE peut entraîner une signalisation inflammatoire systémique, accélérant les processus de vieillissement dans d’autres systèmes organiques.

Plusieurs stratégies sont prometteuses pour maintenir l’intégrité de la BHE et favoriser la longévité :

L’exercice physique favorise la santé vasculaire, réduit l’inflammation et renforce l’intégrité de la BHE. Des études animales ont montré que l’exercice aérobie augmentait l’expression des protéines de la jonction serrée et réduisait le stress oxydatif. Le régime méditerranéen, riche en antioxydants, en acides gras oméga-3 et en polyphénols, réduit le stress oxydatif et l’inflammation, protégeant ainsi la BHE. Une restriction calorique modérée peut réduire la perméabilité de la BHE liée à l’âge en diminuant l’inflammation systémique. Les acides gras oméga-3 contenus dans l’huile de poisson renforcent l’intégrité de la BHE en réduisant l’inflammation et en favorisant la fonction des cellules endothéliales. Présents dans les baies, le thé vert et le chocolat noir, les flavonoïdes protègent contre le dysfonctionnement de la BHE grâce à leurs propriétés antioxydantes. Les vitamines E et C neutralisent les radicaux libres, protégeant ainsi les cellules endothéliales de la BHE des dommages oxydatifs.

L’axe cerveau-intestin et la barrière hémato-encéphalique (BHE) 

Il s’agit de systèmes intimement liés qui jouent un rôle crucial dans le maintien de la santé neurologique et gastro-intestinale. L’axe cerveau-intestin est un réseau de communication bidirectionnel impliquant le système nerveux central, le système nerveux entérique, le microbiote intestinal et les systèmes immunitaire et endocrinien. Cet axe permet au cerveau et à l’intestin de s’influencer mutuellement par le biais de voies neuronales, hormonales, immunitaires et microbiennes. La BHE, quant à elle, sert de barrière protectrice qui régule le transport de substances entre la circulation sanguine et le cerveau. Le système nerveux central est ainsi protégé des toxines, des agents pathogènes et des fluctuations de la chimie du sang, tout en conservant l’accès aux nutriments et aux molécules de signalisation.

Les perturbations de la connexion cerveau-intestin-BHE ont des conséquences importantes sur la santé et la maladie. Des affections telles que les maladies neurodégénératives (par exemple, les maladies d’Alzheimer et de Parkinson), les troubles mentaux (par exemple, la dépression et l’anxiété) et les maladies auto-immunes (par exemple, la sclérose en plaques) sont de plus en plus souvent liées à un tel dysfonctionnement. De même, la dysbiose intestinale peut exacerber ces conditions en modifiant la production de neurotransmetteurs, les réponses immunitaires et la signalisation métabolique.

Thérapeutiques émergentes

La BHE est constituée de cellules spécifiques. Pour protéger la barrière du vieillissement ou même la rajeunir, des traitements ciblant directement ces cellules peuvent être envisagés.

Sénolytiques : Une étude récente a examiné les biomarqueurs non invasifs et leurs réponses à une thérapie sénolytique combinant le dasatinib et la quercétine (D + Q) chez les souris PS19, un modèle de tauopathie largement utilisé. Cette étude a révélé  que le traitement D + Q favorisait un changement du phénotype microglial d’un état associé à la maladie à un état homéostatique, réduisant les caractéristiques de la sénescence. En outre, les souris PS19 traitées au D+Q ont montré une amélioration des performances cognitives dans un test de conditionnement de la peur par traçage, ce qui indique une amélioration de la mémoire associée aux indices.

Inhibiteurs de mTOR : Les résultats d’une étude récente identifient l’activité de mTOR comme un facteur clé de la rupture de la BHE dans la maladie d’Alzheimer (MA) et potentiellement dans les troubles cognitifs d’origine vasculaire. Ils suggèrent également que la rapamycine et les composés apparentés (rapalogs) pourraient servir d’agents thérapeutiques pour restaurer l’intégrité de la BHE dans ces conditions. Cette étude met en évidence la cible mammalienne/mécanique de la rapamycine en tant que régulateur critique de la dégradation de la BHE dans les modèles de la maladie d’Alzheimer et des troubles cognitifs vasculaires. Elle souligne le potentiel des médicaments ciblant la mTOR pour restaurer l’intégrité de la BHE et atténuer la progression de la maladie.

Le polypeptide activateur de l’adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) est une molécule naturelle qui a des effets protecteurs et de soutien de la croissance sur les cellules cérébrales. Comme le PACAP et son récepteur, le PAC1, sont présents dans les régions du cerveau touchées par la maladie d’Alzheimer, cette étude examine si le PACAP pourrait être un traitement utile de la maladie d’Alzheimer. Une étude a testé la PACAP sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer en administrant cette molécule quotidiennement par le nez aux souris pendant une période prolongée. Ce traitement a favorisé un traitement plus sain de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), ce qui a réduit la production de protéines bêta-amyloïdes (Aβ) nocives. Il a également augmenté les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui favorise la santé cérébrale, et de Bcl-2, une protéine qui prévient la mort cellulaire.

Autres barrières du corps humain

1. Barrières physiques

Elles constituent la première ligne de défense pour bloquer l’entrée de substances ou d’organismes nocifs.

  • La peau : Une couche externe résistante (stratum corneum) empêche l’entrée des agents pathogènes et minimise la perte d’eau. Elle agit comme un bouclier mécanique.
  • Membranes muqueuses : Elles tapissent les cavités du corps (par exemple, les voies respiratoires, digestives et urogénitales). Produisent du mucus pour piéger les microbes et les particules.
  • Les jonctions serrées : Elles se trouvent entre les cellules épithéliales de tissus tels que l’intestin et la barrière hémato-encéphalique, empêchant le passage de substances nocives.

2. Barrières chimiques

Il s’agit de substances produites par l’organisme pour neutraliser ou détruire les agents pathogènes.

  • Niveaux de pH : L’environnement acide de l’estomac (acide gastrique, pH ~1,5-3,5) tue les agents pathogènes ingérés. Le pH de la peau et du vagin (légèrement acide) empêche la croissance microbienne.
  • Enzymes : Les lysozymes présentes dans la salive, les larmes et le mucus décomposent les parois cellulaires bactériennes. Les enzymes digestives (par exemple, la pepsine dans l’estomac) dégradent les protéines microbiennes.
  • Peptides antimicrobiens : Les défensines et les cathélicidines perturbent les membranes microbiennes et inhibent la croissance des agents pathogènes.
  • Sueur et sébum : contiennent des composés antimicrobiens et créent un environnement inhospitalier pour les bactéries.

3. Barrières biologiques

Il s’agit d’organismes vivants ou de systèmes de l’organisme qui se protègent contre les agents pathogènes.

  • Microbiote (flore) : Les bactéries commensales de l’intestin, de la peau et d’autres zones rivalisent avec les pathogènes pour les ressources et l’espace. Elles produisent des substances (par exemple, de l’acide lactique) qui inhibent les microbes nuisibles.
  • Cellules immunitaires : Les phagocytes (par exemple, les macrophages, les neutrophiles) engloutissent et détruisent les agents pathogènes. Les cellules tueuses naturelles (NK) ciblent les cellules infectées ou anormales.

4. Barrières spécialisées

Certaines structures servent de mécanismes de protection avancés.

  • Barrière placentaire : Protège le fœtus en régulant les échanges de nutriments, de gaz et de déchets tout en empêchant le passage de substances nocives.
  • Barrière cornéenne : Elle protège l’œil et comprend une structure multicouche (épithélium, stroma et endothélium).

Toutes ces barrières, comme la BHE, perdent de leur efficacité avec l’âge. Cela se produit à des rythmes différents. Plus nous comprenons ce qui se passe, plus nous avons de chances de trouver de nouvelles thérapies. Et en 2025, nous avons encore beaucoup à découvrir sur la diversité des évolutions.

La bonne nouvelle du mois. Discussion ouverte sur l’édition (héréditaire) du génome.

Un article important sur la thérapie génique a été publié dans Nature : Nous devons parler de l’édition du génome humain. <<Dans quelques décennies, les technologies d’édition de gènes pourraient réduire la probabilité de maladies humaines courantes. Les sociétés doivent mettre à profit ce temps pour se préparer à leur arrivée. Les scientifiques connaissent des dizaines de milliers de variantes d’ADN associées à des maladies humaines. Prises isolément, la grande majorité de ces variantes ont des effets mineurs. Mais pris ensemble, les résultats peuvent être considérables>>.

Ce point de vue ouvre le débat sur d’éventuelles thérapies géniques pour les générations futures. Les maladies que nous pourrions guérir sont des maladies qui blessent et tuent principalement lorsque les gens vieillissent, puisque la mortalité des jeunes est aujourd’hui faible, particulièrement dans les pays les plus riches.

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