La question n’est plus de savoir si les scientifiques peuvent justifier la poursuite d’une vie plus longue et plus saine. Au contraire, c’est désormais aux défenseurs du vieillissement forcé qu’il incombe d’expliquer pourquoi des souffrances inutiles devraient persister. L’argument éthique en faveur de la science de la longévité Zhuang Zhuang Han, João Pedro de Magalhães.
Thème du mois : le GLP-1, premier composé ayant des effets positifs importants sur la longévité ?
Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) est une hormone naturellement produite dans les intestins qui aide à réguler le taux de sucre dans le sang, la digestion et l’appétit. Il agit en stimulant le pancréas pour libérer de l’insuline lorsque le taux de sucre dans le sang est élevé, tout en réduisant la libération de glucagon, une hormone qui augmente le taux de sucre. De plus, le GLP-1 ralentit la vitesse à laquelle les aliments quittent l’estomac, ce qui aide à prévenir les pics soudains de sucre dans le sang après les repas et favorise une sensation de satiété. En raison de ces effets, les médicaments qui imitent le GLP-1 sont couramment utilisés pour traiter le diabète de type 2 et favoriser la gestion du poids. Ils font également l’objet d’études pour leurs bienfaits potentiels sur la santé cardiaque et le vieillissement métabolique.
Les agonistes (substance qui se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu’une substance de référence et qui produit, au moins en partie, les mêmes effets) des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) agissent bien au-delà du contrôle du glucose, en interférant avec plusieurs caractéristiques du vieillissement. Ils réduisent l’inflammation chronique de faible intensité en diminuant la CRP et les cytokines pro-inflammatoires, améliorent la signalisation de l’insuline/IGF-1, renforcent l’efficacité mitochondriale et diminuent le stress oxydatif. Des études précliniques montrent une amélioration de la biogenèse mitochondriale et une réduction des marqueurs de sénescence cellulaire dans les tissus métaboliques. Ces voies sont essentielles à la gérontologie, car la dérégulation de la détection des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial et l’inflammation liée à l’âge sont à l’origine de nombreuses maladies. En rétablissant la flexibilité métabolique et en réduisant la lipotoxicité, les thérapies à base de GLP-1 peuvent fonctionner comme des reprogrammeurs métaboliques, faisant évoluer la physiologie vers un phénotype d’âge biologique plus jeune.
Tendances en matière d’obésité et santé publique
Aux États-Unis, la prévalence de l’obésité chez les adultes a augmenté de manière quasi continue de la fin des années 1970 jusqu’aux années 2010, sous l’effet d’un environnement alimentaire obésogène, de modes de vie sédentaires et de disparités socio-économiques croissantes. Les données de l’enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) ont montré une augmentation des taux, qui sont passés d’environ 30 % en 1999-2000 à plus de 42 % en 2017-2020, l’obésité sévère augmentant encore plus rapidement. Cependant, les derniers rapports nationaux de surveillance (2021-2023) suggèrent un possible plateau, et dans certains sous-groupes d’âge et de revenus, une légère baisse, parallèlement à l’adoption rapide des agonistes du récepteur GLP-1 pour le traitement du diabète et de l’obésité. Les données des pharmacies et des demandes de remboursement indiquent une augmentation des prescriptions de semaglutide et de tirzepatide au cours de cette période, avec une utilisation plus importante chez les adultes d’âge moyen et les personnes bénéficiant d’une assurance privée.
De vastes essais cliniques démontrent que les GLP-1RA réduisent les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), même chez les personnes non diabétiques souffrant d’obésité. L’essai SELECT a montré une réduction de 20 % des MACE avec le semaglutide chez les personnes en surpoids/obèses et atteintes de MCV confirmée. Parallèlement, les traitements par GLP-1 améliorent la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD/NASH) grâce à des mécanismes indépendants du poids, notamment la réduction de la stéatose hépatique et de l’inflammation. Les bénéfices s’étendent également à la pression artérielle, au profil lipidique et aux symptômes d’insuffisance cardiaque, ce qui suggère des effets sur la durée de vie en bonne santé de plusieurs systèmes plutôt qu’un traitement d’une seule maladie.
Perte de graisse vs préservation musculaire
Si les médicaments GLP-1 entraînent une perte de poids importante (≈10 à 15 % avec le sémaglutide), jusqu’à 25 à 40 % du poids total perdu peut être de la masse maigre si aucune mesure n’est prise. Pour la longévité, il est essentiel de préserver les muscles squelettiques afin d’éviter la sarcopénie et la fragilité. Les recommandations cliniques insistent de plus en plus sur un apport élevé en protéines, la musculation avec augmentation progressive de la charge à soulever pendant le traitement par GLP-1. De nouvelles données suggèrent que la combinaison du GLP-1 et d’un programme d’exercice structuré améliore le rapport perte de graisse/perte de masse maigre. De cette façon, les résultats fonctionnels alignent la réduction de poids sur les objectifs de durée de vie en bonne santé plutôt que sur une simple réduction de masse.
Combinaison de thérapies de longévité
Les médicaments GLP-1 semblent générer des effets largement positifs, mais ils ne sont pas susceptibles d’être des gérothérapeutiques autonomes. Ils peuvent toutefois servir de plateformes métaboliques fondamentales. La combinaison du GLP-1 et de l’exercice physique améliore la fonction mitochondriale et la capacité cardiorespiratoire ; l’association avec la metformine cible des voies complémentaires de détection des nutriments ; de futures combinaisons avec des rapalogues ou des sénolytiques pourraient traiter simultanément plusieurs caractéristiques. Le modèle gérontologique privilégie ces interventions combinées afin d’obtenir des effets additifs ou synergiques sur la durée de vie en bonne santé et la prévention des maladies. Les essais cliniques explorant des stratégies métaboliques et anti-âge multimodales constituent désormais une frontière clé.
Le sémaglutide, le liraglutide, le dulaglutide, l’exénatide, l’albiglutide et le lixisénatide sont tous des médicaments de la classe des agonistes des récepteurs GLP-1, qui sont principalement utilisés pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et, dans certains cas, pour soutenir la gestion chronique du poids. Dans cette classe de médicaments, les effets secondaires courants comprennent des nausées, une perte d’appétit et un ralentissement de la vidange gastrique. Tous ces médicaments nécessitent une surveillance médicale afin de garantir un dosage approprié et un contrôle de la sécurité.
Médicaments GLP-1 couramment prescrits
- Le sémaglutide est l’une des options les plus récentes et les plus puissantes. Il est disponible sous forme d’injection hebdomadaire et de comprimé oral quotidien. Il est largement reconnu pour ses effets bénéfiques sur la perte de poids et la santé cardiovasculaire, en plus du contrôle glycémique.
- Le liraglutide est un médicament GLP-1 plus ancien, administré sous forme d’injection quotidienne, qui présente un bilan de sécurité étendu, bien qu’il entraîne généralement une perte de poids légèrement inférieure à celle du semaglutide.Le dulaglutide est administré sous forme d’injection hebdomadaire et est très apprécié en raison de son dispositif d’auto-injection facile à utiliser et des preuves solides de réduction du risque cardiovasculaire, bien que son effet sur la perte de poids soit généralement modéré.
- L’exénatide a été l’un des premiers agonistes du récepteur GLP-1. Il est disponible sous forme d’injection deux fois par jour ou de formulation à libération prolongée une fois par semaine. Il reste efficace pour la gestion de la glycémie, mais est souvent considéré comme moins puissant pour la perte de poids que les médicaments plus récents.
- L’albiglutide est un autre agent GLP-1 administré une fois par semaine qui était auparavant utilisé pour le traitement du diabète, mais qui a été retiré de nombreux marchés et n’est plus couramment prescrit.
- Le lixisénatide est une injection quotidienne principalement utilisée pour le diabète de type 2, particulièrement efficace pour contrôler les pics de glycémie après les repas, bien qu’il entraîne généralement une perte de poids moindre que les nouveaux médicaments GLP-1.
Il s’agit du premier médicament susceptible d’avoir un effet positif aussi important sur la majorité de la population américaine. Cependant, cela s’explique par le fait que cette population est en surpoids ou obèse. Nous devons également encore observer l’impact à long terme, car ces médicaments sont récents. Néanmoins, nous constatons un effet positif global sur la longévité en bonne santé.
La bonne nouvelle du mois : les dernières recherches sur le cancer du pancréas montrent qu’il est possible de réduire et d’éliminer les tumeurs
Une équipe de recherche dirigée par Mariano Barbacid au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) a mis au point une thérapie expérimentale à triple combinaison qui a complètement éliminé les tumeurs pancréatiques chez des souris sans effets secondaires majeurs. L’étude, publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se concentre sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), un cancer très agressif avec un taux de survie à cinq ans très faible.
Le traitement agit en bloquant trois points de la voie de signalisation KRAS, une mutation génétique présente dans environ 90 % des cas de cancer du pancréas. En ciblant plusieurs points plutôt qu’un seul, le traitement a empêché la résistance de la tumeur et a produit une régression tumorale durable chez les souris. La combinaison de médicaments comprenait un inhibiteur KRAS expérimental, un médicament anticancéreux approuvé et un dégradeur de protéines. Bien que les résultats soient très prometteurs, les chercheurs affirment que des travaux supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir commencer les essais cliniques sur l’homme.
Actualités de Heales et de la communauté de la longévité
Le mercredi 8 avril, une manifestation internationale en faveur du financement de la longévité aura lieu dans de nombreuses villes. À Bruxelles, nous organiserons un petit rassemblement Place de la Monnaie de 17h à 18h CET. Pour plus d’informations : fundlongevity.org/en/
Pour plus d’informations