Déclaration de Dublin sur la longévité 

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Résumé

Une augmentation de l’espérance de vie en bonne santé, réalisée grâce à un traitement beaucoup plus efficace des maladies liées au vieillissement (telles que la démence, les maladies cardiaques, le cancer, la dégénérescence et bien d’autres), offrirait d’énormes avantages, notamment des économies potentielles de littéralement des milliards de dollars par an en coûts de santé. Des dizaines d’experts de premier plan dans le monde affirment qu’un tel progrès est actuellement potentiellement à portée de main en se concentrant sur les processus sous-jacents qui provoquent le vieillissement, et que les efforts pour y parvenir doivent être étendus immédiatement et à grande échelle.

Recommandation consensuelle visant à développer immédiatement  la recherche sur l’allongement de la durée de vie des êtres humains  en bonne santé 

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Depuis des millénaires, le grand public s’accorde à dire que le vieillissement est inévitable. Pendant la plus grande partie de notre histoire, le simple fait d’atteindre la vieillesse était un exploit, et bien que les centenaires existent au moins depuis l’époque des Grecs, le vieillissement n’a jamais été un sujet d’intérêt majeur pour la médecine. 

Les choses ont changé. La médecine de la longévité est entrée dans les mœurs. Tout d’abord, il a  été prouvé que les modifications du mode de vie permettaient de prévenir les maladies chroniques liées au vieillissement et de prolonger l’espérance de vie en bonne santé, c’est-à-dire la période de vie saine et hautement fonctionnelle. Plus récemment, la recherche sur la longévité a fait de grands progrès : on a découvert que le vieillissement était malléable et des centaines de stratégies d’intervention ont été identifiées pour prolonger la durée de vie et l’espérance de vie en bonne santé dans des modèles animaux. Des études cliniques sur l’homme sont en cours et les premiers résultats suggèrent déjà que l’âge biologique d’un individu est modifiable. 

Un effort concerté a été fait dans le domaine de la longévité pour institutionnaliser le mot « healthspan ». Pourquoi l’espérance de vie en bonne santé (combien de temps nous restons en bonne santé) et non son effet secondaire, la durée de vie (combien de temps nous vivons) ? Les raisons sont davantage liées à la perception qu’à la réalité. L’idée que se font les individus lorsqu’on leur demande s’ils veulent vivre plus longtemps est au cœur de cette nécessité de mettre l’accent sur l’espérance de vie en bonne santé. Nombreux sont ceux qui imaginent leurs parents ou leurs grands-parents à la fin de leur vie, alors qu’ils ont souvent des problèmes de santé importants et une qualité de vie médiocre. Ils en concluent qu’ils ne choisiraient pas de vivre plus longtemps dans ces conditions. Cela va à l’encontre des résultats de la recherche sur la longévité, qui montrent qu’il est possible d’intervenir à la fin du milieu de la vie et d’allonger simultanément l’espérance de vie et la durée de vie. Le fait de mettre l’accent sur l’espérance de vie en bonne santé réduit également les préoccupations de certaines personnes quant à l’éthique de vivre plus longtemps. 

Il existe cependant un inconvénient : de nombreuses interventions actuelles en matière de longévité  peuvent prolonger l’espérance de vie en bonne santé plutôt que la durée de vie. Les interventions sur le  mode de vie, telles que l’exercice physique, entrent probablement dans ce cadre. De nombreuses  interventions qui ont des effets spectaculaires sur la santé dans les modèles invertébrés ont des effets  plus modestes chez les souris, et il est à craindre qu’ils soient encore réduits chez l’homme. En d’autres  termes, les médicaments et les petites molécules qui nous enthousiasment aujourd’hui pourraient,  malgré leurs coûts de développement élevés et leurs longues procédures d’approbation, ne prolonger  l’espérance de vie moyenne que de cinq ou dix ans et ne pas prolonger l’espérance de vie maximale du  tout. Ne vous y trompez pas, cela représenterait tout de même une révolution dans la pratique médicale !  Une prolongation de cinq ans de l’espérance de vie, avec un accès équitable pour tous,  permettrait d’économiser des milliers de milliards de dollars par an en coûts de santé, offrirait une meilleure qualité de vie à l’ensemble de la population et améliorerait les défis démographiques de  la première moitié de ce siècle. La plupart des experts dans ce domaine reconnaissent aujourd’hui qu’il  s’agit d’un résultat probable dans un avenir proche et l’un des objectifs de la médecine de la longévité est  désormais d’y parvenir. Mais il est possible d’aller beaucoup plus loin. 

Il est permis de penser que le fait de ne pas mettre l’accent sur la durée de vie est la conséquence d’une  approche trop pragmatique de deux questions fondamentales : Pourquoi les humains vieillissent ils et que pouvons-nous faire à ce sujet ? Il s’agit certainement de deux des plus grandes questions 

de la biologie humaine. Bien que nous fassions de notre mieux pour l’ignorer, la perspective d ‘un déclin  inévitable de la santé menant à la mortalité façonne nos pensées et nos actions. Malgré les progrès  incroyables de la recherche sur la longévité, ces questions restent sans réponse. Quels sont les processus  biologiques à l’origine de l’état de vieillesse ? Est-il possible non seulement de ralentir considérablement  le vieillissement, mais aussi, de plus en plus, de l’inverser ? En quoi les êtres humains et leurs sociétés  seraient-ils différents si nous atteignions ces objectifs ? Il faudra des milliards de dollars de recherche et  beaucoup de temps pour répondre à ces questions, mais nous affirmons qu’il ne fait aucun doute que ces  efforts seront largement récompensés. On peut faire valoir (et on le fera) qu’il faut répondre à ces  questions parce que les connaissances acquises conduiront inévitablement à des progrès médicaux  majeurs.

les avancées. Une autre raison est celle qui n’est pas axée sur l’utilité, mais plutôt sur l’argument classique de la « connaissance pour la connaissance ». La compréhension de nous-mêmes et des organismes qui nous entourent était autrefois une raison suffisante pour faire de la recherche, et le fait de répondre à des questions fondamentales de manière fiable permet d’obtenir des résultats utiles à l’avenir. La pénicilline me vient à l’esprit ! Mais la quête de connaissances, en particulier sur des sujets omniprésents tels que le vieillissement, est tout à fait digne d’intérêt. 

Une meilleure maîtrise du vieillissement ne signifierait évidemment pas l’immortalité. Néanmoins, cela  changerait radicalement le monde dans lequel nous vivons et la manière dont nous y vivons. La qualité de  vie pourrait augmenter, la peur de la perte d’indépendance pourrait diminuer et, au fil du temps, le tissu  de notre monde pourrait s’améliorer radicalement. Qu’est-ce que cela signifierait ? Imaginez l’énergie de  la jeunesse combinée à la sagesse de l’expérience. Pensez à vivre assez longtemps pour voyager dans  l’espace. Imaginez que vous retourniez à l’école à 80 ans pour étudier les dernières découvertes  scientifiques, que vous commenciez une nouvelle carrière, que vous voyiez vos arrière-arrière-petits enfants. Oui, il y aura des résultats inattendus et certains pourraient soulever de nouveaux défis, mais il  en va de même pour les avancées technologiques passées que peu d’entre nous rendraient. Combien  d’entre nous veulent remonter le temps aujourd’hui ? C o m b i e n v o u d r o n t le faire à l’avenir ?  L’optimisme quant à un avenir meilleur nous anime toujours, et l’une des façons d’aller de  l’avant est de répondre aux grandes questions de la biologie. Le grand défi du vieillissement est l’une de ces questions. 

Quelles cartes doivent être retournées pour répondre à la question de la longévité ? Quelles sont les stratégies d’intervention susceptibles de nous permettre de dépasser les effets modestes sur la durée de vie et de modifier radicalement le rythme du vieillissement biologique ? – Quelles sont les stratégies d’intervention susceptibles de nous permettre de dépasser les effets modestes sur la durée de vie et de modifier radicalement le rythme du vieillissement biologique ? 

La recherche biogérontologique est souvent de nature réductionniste, s’intéressant aux voies, aux protéines et aux gènes qui influencent la façon dont nous vieillissons. Cette approche a été couronnée de succès, mais il est désormais évident que les processus qui contrôlent le vieillissement représentent un réseau d’interactions qui finit par provoquer l’émergence du phénotype âgé au niveau de l’organisme tout entier. Une nouvelle réflexion systémique est nécessaire pour résoudre la question du « pourquoi nous vieillissons ». Des stratégies doivent être employées pour reconstruire les altérations et les voies moléculaires et les intégrer dans un modèle unifié qui explique le vieillissement. Une telle synthèse nécessite une approche pluridisciplinaire combinant des méthodes et des outils issus de la biologie moléculaire, de la théorie des systèmes complexes et des sciences physiques et de l’ingénierie. Elle peut être grandement facilitée par la disponibilité croissante de données biomédicales humaines, telles que les dossiers médicaux électroniques. La modélisation pilotée par l’IA progresse dans ce domaine, ce qui permet de mesurer l’âge biologique, de mettre au point de nouvelles interventions et de comprendre les contributions relatives des différents aspects du vieillissement. Cependant, il est important d’aller au-delà de la modélisation de boîte noire pour obtenir des modèles significatifs du processus de vieillissement qui peuvent non seulement décrire, mais aussi expliquer ce processus en termes compréhensibles et exploitables. 

La plupart des interventions liées au mode de vie ou aux petites molécules qui sont actuellement testées ciblent les voies affectant la longévité. Il s’agit notamment de celles qui visent à améliorer le métabolisme, à restaurer la fonction immunitaire, à maintenir une composition corporelle jeune, à éliminer les cellules délétères ou à améliorer les réponses au stress cellulaire. Mais il existe des stratégies qui se profilent à l’horizon et qui pourraient avoir un impact beaucoup plus important. Elles doivent être sérieusement étudiées et des ressources doivent être consacrées à ces grandes questions. Il faut accepter et tolérer des niveaux d’échec nettement plus élevés dans la recherche sur la longévité, en sachant que les grandes idées sont parfois erronées et que celles qui sont justes l’emporteront de loin sur les échecs.

Nous énumérons ci-dessous quelques-unes des idées interventionnelles prometteuses qui se profilent à  l’horizon et nous spéculons sur ce qui n’est pas encore visible. Ces exemples (et d’autres) devraient servir de base de discussion à un groupe de travail chargé de redynamiser le concept de maîtrise de notre résultat biologique le plus inévitable, à savoir la morbidité et la mortalité liées à l’âge.

Quelques stratégies et questions émergentes : 

• Approches combinatoires – Peut-on cibler simultanément plusieurs systèmes et obtenir ainsi  des résultats synergiques ? 
• Nouvelles classes de petites molécules – Nous n’avons exploré qu’un sous-ensemble  étroit de l’espace des petites molécules pour les effets sur la longévité. Des criblages à plus  grande échelle ou même de nouvelles approches de criblage permettront-ils d’améliorer  l’allongement de la durée de vie ? 
• Reprogrammation cellulaire – Pouvons-nous reprogrammer les cellules somatiques de nos  tissus afin de favoriser le remplacement des cellules endommagées et la restauration de la  fonction des tissus jeunes ? 
• Approches fondées sur la longévité des espèces – Pouvons-nous utiliser les adaptations  des espèces à longue durée de vie pour atteindre une longévité humaine comparable aux plus  grandes réussites de la nature, dépassant les changements modestes apportés par les  interventions existantes ? 
• Thérapie génique et thérapie cellulaire – Longtemps promises, la thérapie génique et la  thérapie cellulaire sont désormais réalisables. Peuvent-elles être utilisées pour lutter contre le  vieillissement ou les affections liées à l’âge ? 
• Nouvelles cibles – par exemple, thérapies géniques dérivées d’études multi-omiques. Peuvent elles retarder ou inverser les processus de vieillissement ? 
• Stratégies émergentes pour inverser la détérioration de l’épigénome liée à l’âge – Il est  prouvé que cette détérioration réduit notre contrôle des parasites endogènes tels que les  rétrotransposons et les rétrovirus et augmente l’inflammation liée à l’âge. Peut-on y remédier ? 
• Personnalisation des interventions en matière de vieillissement – Bien que des événements généraux soient susceptibles d’entraîner le vieillissement, leurs impacts relatifs sur chaque individu sont susceptibles de varier, de sorte que la compréhension de la manière d’optimiser les interventions en fonction de l’individu aura probablement de meilleurs résultats. 
• Au-delà de l’horizon – Souvent considérées comme de la science-fiction, des stratégies telles  que la cryoconservation, la cartographie du cerveau et la production d’organes ex vivo pourraient finalement être réalisables. Nous devrions garder ouverte la possibilité que l’allongement spectaculaire de la durée de vie fasse appel à des technologies que nous n’avons pas encore totalement imaginées. 

Un allongement radical de la durée de vie est-il prévisible ? Personne ne peut répondre à cette question  avec certitude. Mais il y a certainement suffisamment d’indices alléchants qui suggèrent que le  vieillissement est suffisamment malléable pour justifier l’allocation de ressources très importantes.  Imaginez un monde où nous contrôlerions le vieillissement – peut-être la plus grande  avancée à ce jour dans la condition humaine en constante évolution.