Contexte général

Aujourd’hui, la plupart des scientifiques travaillant dans le domaine de la recherche anti-âge, estiment que des augmentations majeures de la durée de vie humaine sont imminentes. Mais partout dans le monde, des centaines de milliers de personnes n’attendent pas l’annonce ; elles se tiennent au courant des recherches sur la lutte contre le vieillissement et essaient ce qui est disponible maintenant.  La plupart de ces adopteurs précoces poursuivent plus d’une stratégie, et certains font plusieurs choses en même temps. Ils ne le font pas seulement pour se protéger, mais dans l’espoir que certaines de ces mesures permettront une augmentation de la durée de vie. Ils supposent tacitement que si A et B augmentent tous deux l’espérance de vie, alors la combinaison de A et B ensemble fera mieux que l’une ou l’autre séparément.

Pour ces personnes, la pratique a pris le pas sur la connaissance.  Les connaissances sur les suppléments individuels anti-âge, les médicaments, les régimes alimentaires et les styles de vie ont été limitées à une inférence indirecte.  En ce qui concerne les interactions entre ces différentes mesures, les connaissances font presque totalement défaut.

Ce que nous savons est basé sur des inférences tirées de ce qui suit :

• Expérimentation animale
• Biochimie
• Diverses théories du vieillissement 
• Expériences « naturelles » limitées en épidémiologie

Cette dernière catégorie – les expériences naturelles – a vu le jour parce que, par hasard, on a découvert que certains médicaments largement prescrits pour la prévention de maladies courantes étaient associés à une diminution de la mortalité toutes causes confondues.  Les plus connues sont la metformine (prescrite pour prévenir le diabète) et l’aspirine (anticoagulant pour prévenir les maladies cardio-vasculaires). Étant donné que des millions de personnes prennent ces médicaments depuis un demi-siècle, leurs bienfaits modestes pour la prolongation de la durée de vie ont été documentés.

Pour de nombreux autres médicaments et suppléments, nous ne disposons pas de données épidémiologiques humaines.  Même s’ils sont largement utilisés, leurs effets sur la mortalité sont inconnus, car il faut des années ou des décennies pour qu’ils apparaissent.  L’étude prospective de l’épidémiologie du vieillissement humain est si lente et si coûteuse que presque rien n’a été fait. 

Les progrès récents dans le domaine des « horloges du vieillissement » basées sur les profils de méthylation de l’ADN ont peut-être ouvert la voie à des tests pratiques de la technologie anti-âge.  Les versions de l’horloge épigénétique publiées au cours de la dernière année prédisent la mortalité et la morbidité mieux que tout autre marqueur de santé antérieur, mieux que l’âge chronologique lui-même.  En effet, l’état de méthylation semble être un indicateur plus précis de l’âge biologique et du risque de mortalité que même les supports les plus précis attendus.

Perspectives d’une étude portant sur plusieurs interventions à la fois

Les meilleurs algorithmes d’horloge de méthylation existants sont précis à environ 2 ans pour les individus.  La moyenne de N=100 individus ramène l’écart-type de la moyenne à 0,2 an. Cela signifie que pour un échantillon de 100 personnes utilisant les mêmes interventions, une différence de 20 % dans le taux de vieillissement pourrait être décelable sur une période aussi courte que 2 ans.

On peut s’attendre à ce qu’un échantillon de 5 000 personnes utilisant différentes stratégies, comprenne environ 50 échantillons, de sorte que 50 combinaisons puissent être évaluées à partir d’un ensemble de données de cette taille.  Les économies associées au multiplexage et à l’analyse multivariée pourraient encore accroître la puissance statistique. Nous ne cherchons pas à caractériser chaque combinaison, mais seulement à identifier les combinaisons les plus prometteuses (les plus synergiques).  Dans une étude récente sur des données d’échantillons générées par ordinateur, à l’aide de données simulées, je démontre une méthodologie qui a une probabilité d’environ 80 % d’identifier une combinaison de 3 traitements qui, ensemble, ralentissent le vieillissement d’un quart.  S’il existe une combinaison qui ralentit de moitié le vieillissement ou qui fait reculer l’horloge épigénétique, nous devrions être en mesure de la détecter avec plus de confiance. 

Analyse exploratoire des données

Comme nous n’avons pas d’attentes à l’avance sur ce que nous trouverons, il sera approprié d’interroger les données à l’aide de divers modèles statistiques. Par exemple, voici deux stratégies possibles :

1. Tracer la distribution des taux de vieillissement pour tous les participants.  Une courbe symétrique en forme de cloche sera interprétée comme une indication qu’il n’y a pas de combinaison exceptionnelle de mesures.  Mais si la distribution est asymétrique avec une « queue grasse » à l’extrémité lente, c’est un signe que certaines combinaisons sont prometteuses.

La prochaine étape consistera à rechercher les caractéristiques distinctives dans les profils des personnes qui se situent dans les 5 ou 10 % des meilleurs et qui vieillissent le plus lentement.

2. Un autre mode d’analyse des données commence par le classement de chacune des mesures individuelles du questionnaire en fonction du taux moyen de vieillissement.  Limitée aux 10 ou 15 interventions les plus prometteuses, l’étape suivante consiste à examiner le taux de vieillissement associé à toutes ces paires. Les paires peuvent servir de base à la recherche des triples les plus prometteurs, et le processus peut se poursuivre par des combinaisons de 4 ou 5, tant que les résultats continuent de s’améliorer pour chaque intervention ajoutée.

Risques et avantages

Il s’agit d’une recherche exploratoire et, en tant que telle, les avantages potentiels sont élevés, mais les risques le sont aussi.  Beaucoup de choses peuvent mal tourner, et nous ne pouvons pas savoir à l’avance ce que nous allons apprendre ou, en fait, si nous allons apprendre quelque chose.

• Les horloges de méthylation ont été étalonnées et validées chez des populations de personnes qui vieillissent naturellement.  Nous ne savons pas si les interventions qui ralentissent réellement le vieillissement auront des effets correspondants sur les profils de méthylation.  Je suis parmi les théoriciens qui croient que l’épigénétique joue un rôle fondamental dans le vieillissement, donc nous sommes plus prêts à croire que les bienfaits anti-âge se refléteront dans les horloges épigénétiques ; mais cette hypothèse demeure controversée.
• Il se peut qu’aucune combinaison de mesures de notre répertoire actuel n’ait un effet important sur le vieillissement, ou que les mesures utilisées aient des effets différentiels qui ne s’additionnent pas pour produire de grands avantages dans aucune combinaison.  Si c’est le cas, la réponse que nous mesurons sera une courbe en cloche sans caractéristique, sans combinaison particulière qui se distingue des autres.  
• L’échantillon de sujets expérimentaux peut changer leurs stratégies si fréquemment que les effets ne peuvent être distingués séparément.
• Le programme dépend de l’exactitude de l’auto-déclaration de nombreux détails sur le mode de vie et l’alimentation, et les inexactitudes dans les rapports peuvent masquer des résultats importants.
• Le nombre de combinaisons de stratégies est si grand que 5 000 sujets peuvent ne pas être suffisants pour assurer que les meilleures combinaisons sont échantillonnées adéquatement.

Mais dans le meilleur des cas, nous pouvons trouver une combinaison synergique de traitements qui ralentit le rythme du vieillissement ou qui permet un rajeunissement. Nous aurons plusieurs candidats (sur plusieurs milliers) de combinaisons de traitements qui pourront être testés dans le cadre d’une étude de suivi utilisant d’autres biomarqueurs et, finalement, des taux de mortalité observés pour valider les bénéfices anti-âge.  Si la méthodologie s’avère fructueuse, la base de données sera certainement élargie et complétée par d’autres, devenant ainsi une base de recherche qui s’élargira avec le temps.

Logistique : Comment l’étude sera réellement menée

• 5 000 sujets seront interviewés et qualifiés à partir des listes de diffusion et des participants à des conférences, qui seront déployés au cours de la première année.
• Tous les sujets seront invités à remplir un questionnaire en ligne.
• Les échantillons de sang seront prélevés et analysés par Zymo Research of California, ou les échantillons de salive seront prélevés par Chronomics à Londres.  Je suis actuellement en négociation avec les deux sociétés.  Les entreprises enverront des kits et communiqueront directement avec les sujets.
• Les réponses au questionnaire seront validées sur une période de deux semaines à l’aide d’une application de téléphone qui permet aux sujets d’entrer leurs aliments, leurs exercices et leurs suppléments en temps réel.
• Nous resterons en contact avec chaque sujet tout au long de l’étude, en nous renseignant fréquemment sur les changements dans les suppléments, les doses ou les modes de vie.  
• Le questionnaire sera de nouveau administré, suivi d’une validation par téléphone, après un an et deux ans.
• Des échantillons de sang ou de salive seront prélevés et analysés de nouveau après un ou deux ans.

Personnel, budget et financement

• Le projet commencera par l’embauche d’un gestionnaire des communications à temps plein pour rester en contact avec tous les sujets, pour répondre aux questions et pour établir une liste de diffusion afin qu’ils puissent communiquer entre eux et partager leurs réponses aux questions communes.
• Une deuxième personne à temps partiel sera le gestionnaire de projet et embauchera d’autres experts-conseils juridiques au besoin pour s’assurer que nous avons le consentement éclairé des sujets et que nous respectons les lois sur la protection des renseignements personnels.  La programmation d’un site Web, d’une base de données et d’une application pour mobile sera effectuée par des bénévoles et des consultants embauchés.
• Au début, les sujets paieront leur propre test de méthylation, qui est de loin le coût le plus élevé du projet.  Cependant, je m’attends à ce que d’ici quelques mois, grâce à une combinaison de financement public et de subventions de fondations, nous soyons en mesure d’offrir aux sujets les tests de méthylation gratuitement ou à un coût considérablement réduit.
• Les salaires, les services de consultants, les frais généraux, les services d’approche et les déplacements devraient coûter entre 350 000 $ et 500 000 $ sur trois ans.  Les tests de méthylation s’élèvent actuellement à environ 400 $, au détail pour un test. 3 tests par sujet multiplié par 5 000 sujets est le pire cas de 6 000 000 $. Nous espérons que les coûts de cette nouvelle technologie diminueront rapidement et que des rabais de volume pourront être négociés.
• Tous les résultats et toutes les données brutes seront affichés en ligne, accessibles au public afin que d’autres chercheurs puissent ajouter leurs propres analyses.
• Le coût total du projet sera couvert par une combinaison d’autofinancement par sujet, de dons en nature, de financement par la foule et de subventions de fondations.

Josh Mitteldorf, le 7 avril 2019

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