De dood van de dood, Maandelijkse nieuwsbrief

Heales maandelijkse nieuwsbrief. De dood van de dood Nr 169. Mei 2023. Neurodegeneratieve ziekten en veroudering

 

Het is geen schande om oorlog te voeren tegen ouderdom (…). Het overwinnen van ziekten die bij ouderen voorkomen, zal uiteindelijk het leven voor iedereen beter maken. Martha Giill. The Guardian 20 mei 2023.

Het thema van deze maand: Afnemende immuniteit bij ouderen

Inleiding

Ons lichaam zou ongelooflijk kwetsbaar zijn zonder immuunsysteem. Het vermogen om onderscheid te maken tussen “goed en slecht”, vriend of vijand” is buitengewoon. Soms is dit systeem niet krachtig of slim genoeg om “onvriendelijke vreemdelingen” tegen te houden. Soms valt het systeem lichamen aan die geen vijanden zijn. Helaas neemt het aantal van deze inefficiënties toe met de leeftijd en is het een van de redenen waarom we sterven aan ouderdomsziekten.

De effecten van het ouder wordende immuunsysteem (immunosenescence) zorgen voor immuundisregulatie en hebben zowel cellulaire als humorale aspecten. Studies tonen een depletie van de lymfocytenreserve bij toenemende leeftijd, in het bijzonder met minder naïeve T-cellen (nog niet blootgesteld aan antigenen).

De serumniveaus van lgG en lgA worden verhoogd met de leeftijd, wat bevorderlijk is voor een doeltreffende bescherming tegen virale en bacteriële infecties bij ouderen. Hoewel de generatie van naïeve T/B-cellen blijft afnemen, past het adaptieve immuunsysteem zich aan de leeftijdsgebonden veranderingen aan en beschermt het het lichaam tegen de meeste ziekteverwekkers. Pas op latere leeftijd neemt de immuunfunctie geleidelijk af, waardoor de morbiditeit en mortaliteit bij ouderen toeneemt. 

Verschillen in het immuunsysteem van ouderen en honderdjarigen

Vergeleken met ouderen hebben honderdjarigen meer ontstekingsremmende moleculen, cytotoxische T-cellen, hooggedifferentieerde CD8+T-cellen en naïeve B-cellen, en goed geconserveerde Natural Killer-cellen, wat het kenmerk zou zijn van “succesvol” ouder worden. Bij honderdjarige nakomelingen neemt het aantal B-cellen aanzienlijk af, maar nemen de naïeve B-cellen en IgM toe, wat een van de redenen zou kunnen zijn voor het weerstaan van infecties en het verlengen van het leven.

Naarmate men ouder wordt, werkt het immuunsysteem minder goed. De volgende veranderingen in het immuunsysteem kunnen optreden: Het immuunsysteem reageert trager. Je loopt een groter risico om ziek te worden. Vaccins werken minder goed of minder lang. Er kan een auto-immuunziekte ontstaan. Hierbij valt het immuunsysteem ten onrechte aan en beschadigt of vernietigt het gezond lichaamsweefsel. Disfunctie van het immuunsysteem bij het ouder worden veroorzaakt ontstekingen, inflammaging genaamd. De genezing verloopt trager omdat er minder immuuncellen in het lichaam zijn om genezing te bewerkstelligen en het vermogen van het immuunsysteem om celdefecten op te sporen en te corrigeren vermindert ook. Dit resulteert in een verhoogd risico op kanker.

De afname van de Thymus; beïnvloedt de B en T cel productie.

De effecten van veroudering op het immuunsysteem zijn wijdverbreid en beïnvloeden de snelheid waarmee naïeve B- en T-cellen worden geproduceerd, alsmede de samenstelling en kwaliteit van de rijpe lymfocytenpool. De afname van de lymfopoëse wordt beïnvloed door leeftijdsgebonden veranderingen in de omgeving. De precieze, leeftijdsgebonden omgevingsfactoren die leiden tot de depletie van lymfoïde HSC’s zijn niet geïdentificeerd, hoewel veranderingen in de niveaus van transformerende groeifactor β-1 hierbij betrokken zouden kunnen zijn.

Bij de geboorte is het immuunsysteem uitgerust met een enorm divers repertoire van antigeen-reactieve T- en B-cellen, die allemaal zo weinig voorkomen dat ze de gastheer niet kunnen beschermen. Naarmate de mens ouder wordt en wordt blootgesteld aan besmettelijke organismen en kankercellen, moeten antigeenspecifieke lymfocyten dus massaal in frequentie toenemen en overschakelen van een sterk prolifererende naïeve cel naar een minder prolifererende effector- en geheugencel.

Veroudering gaat gepaard met verschillende comorbiditeiten die uiteindelijk leiden tot orgaanfalen en overlijden. Met de geleidelijke verslechtering van de beschermende immuniteit worden oudere mensen vatbaar voor kanker en infecties. Interessant is dat veroudering ook gepaard gaat met een verhoogde incidentie van ontstekingsziekten, met name hart- en vaatziekten. Veel van de degeneratieve ziekten van ouderen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en osteoartritis, hebben een essentiële component van weefselbeschadigende ontsteking. Ook de productie van auto-antilichamen komt veel vaker voor bij oudere mensen. In wezen wordt immuunveroudering geassocieerd met een afnemende beschermende immuniteit in combinatie met een verhoogde incidentie van ontstekingsziekten.

Er zijn twee belangrijke benaderingen van op T-cellen gebaseerde immunotherapie: HLA-beperkte en HLA-niet-beperkte immunotherapie. De afgelopen tien jaar is aanzienlijke vooruitgang geboekt op het gebied van immunotherapie met T-cellen, waarbij natuurlijk voorkomende of genetisch gemanipuleerde T-cellen worden gebruikt om kankerantigenen in hematologische maligniteiten en vaste tumoren aan te pakken. De beperkte specificiteit, levensduur en toxiciteit hebben de succespercentages echter beperkt. Een van de weinige positieve aspecten van veroudering is dat een lang leven het lichaam blootstelt aan veel verschillende ziekteverwekkers, waardoor het meer specifieke antilichamen kan aanmaken. 

Oudere volwassenen van 65 jaar en ouder vormen de groeiende meerderheid van patiënten bij wie kanker wordt vastgesteld. Oudere volwassenen zijn echter ondervertegenwoordigd in klinische studies in het algemeen en in de baanbrekende studies die hebben geleid tot de goedkeuring van deze immunotherapiemiddelen. Vanwege de toenemende leeftijd, multimorbiditeit en verminderde functionele status, komen veel van deze patiënten die in oncologische praktijken worden gezien, niet in aanmerking voor dergelijke studies. De resultaten van deze studies zijn dus moeilijk te generaliseren naar een oudere patiëntenpopulatie met deze concurrerende risico’s. 

De TRIIM-studie werd van 2014 tot 2015 aan de Stanford University gehouden door Gregory M. Fahy en zijn team met twee cohorten. Het hoofddoel was de thymus te regenereren met een nieuwe geneesmiddelencombinatie van hormonen zoals Groeihormoon en DHEA (Dehydroepiandrosteron), alsmede Metformine. De resultaten toonden beschermende immunologische veranderingen, verbeterde risico-indices voor veel leeftijdsgebonden ziekten, en een gemiddelde epigenetische leeftijd die ongeveer 1,5 jaar lager lag dan de uitgangswaarde na 1 jaar behandeling (-2,5 jaar verandering vergeleken met geen behandeling aan het eind van de studie). Met behulp van een epigenetische klok genaamd GrimeAge, toonden zij ook een 2-jarige afname in epigenetische versus chronologische leeftijd die zes maanden na het staken van de behandeling aanhield.

Conclusie

Wij zagen allen dat de ouderen met COVID-19 een veel sneller klinisch verloop, een hoge incidentie en sterfte vertoonden in vergelijking met de jongere populatie. Dit ging gepaard met zware systemische ontsteking en weefselschade, die verband zouden houden met immunosenescentie. 

Het immuunsysteem stimuleren door regelmatig te bewegen, gezond te eten en het gebruik van alcohol en roken te onderdrukken, kan de veroudering van het immuunsysteem tegengaan. Het nemen van veiligheidsmaatregelen om letsel en vallen te voorkomen is ook belangrijk omdat een zwak immuunsysteem de genezing van wonden kan vertragen. Op langere termijn zijn er therapieën nodig om het immuunsysteem te verjongen, vooral de thymus. 

Goed nieuws van de maand: Dior wil ouderdom terugdraaien.

Dior heeft de oprichting aangekondigd van een internationale wetenschappelijke adviesraad voor omgekeerde veroudering (RASAB). Het eerste doel is de verjonging van de huid, maar het doel op langere termijn is de verjonging van het hele lichaam. Dior heeft een heel team gewijd aan dit doel.

Voor meer informatie