La cuestión ya no es si los científicos pueden justificar la búsqueda de una vida más larga y saludable. En cambio, ahora recae sobre los defensores del envejecimiento forzado la responsabilidad de explicar por qué debe persistir el sufrimiento innecesario. El caso ético de la ciencia de la longevidad Zhuang Zhuang Han, João Pedro de Magalhães.
Tema de este mes: ¿El GLP-1, primer compuesto con amplios efectos positivos para la longevidad?
El GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es una hormona producida naturalmente en los intestinos que ayuda a regular los niveles de azúcar en sangre, la digestión y el apetito. Actúa estimulando al páncreas para que libere insulina cuando el azúcar en sangre es alto, al tiempo que reduce la liberación de glucagón, una hormona que eleva el azúcar en sangre. Además, el GLP-1 ralentiza la velocidad a la que los alimentos salen del estómago, lo que ayuda a prevenir picos repentinos de azúcar en sangre después de comer y promueve una sensación de saciedad. Los medicamentos que imitan al GLP-1 se utilizan habitualmente para tratar la diabetes tipo 2 y ayudar a controlar el peso, y también se están estudiando por sus posibles beneficios para la salud cardíaca y el envejecimiento metabólico.
Los agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1RA) actúan mucho más allá del control de la glucosa, interactuando con varios signos distintivos del envejecimiento. Reducen la inflamación crónica de bajo grado al disminuir la PCR (…) y las citocinas proinflamatorias, mejoran la señalización de la insulina/IGF-1, aumentan la eficiencia mitocondrial y disminuyen el estrés oxidativo. Los estudios preclínicos muestran una mejora de la biogénesis mitocondrial y una reducción de los marcadores de senescencia celular en los tejidos metabólicos. Estas vías son fundamentales para la gerontología, ya que la desregulación de la detección de nutrientes, la disfunción mitocondrial y la inflamación impulsan múltiples enfermedades relacionadas con la edad. Al restaurar la flexibilidad metabólica y reducir la lipotoxicidad, las terapias con GLP-1 pueden funcionar como reprogramadores metabólicos, cambiando la fisiología hacia un fenotipo de edad biológica más baja.
Tendencias de la obesidad y salud pública
En Estados Unidos, la prevalencia de la obesidad en adultos aumentó de forma casi continua desde finales de la década de 1970 hasta la década de 2010, impulsada por un entorno alimentario obesogénico, estilos de vida sedentarios y disparidades socioeconómicas cada vez mayores. Los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) mostraron un aumento de las tasas desde aproximadamente el 30 % en 1999-2000 hasta más del 42 % en 2017-2020, con un aumento aún más rápido de la obesidad grave. Sin embargo, los informes de vigilancia nacionales más recientes (2021-2023) sugieren una posible estabilización y, en determinados subgrupos de edad e ingresos, un ligero descenso, que se produce junto con la rápida adopción de agonistas del receptor GLP-1 para el tratamiento tanto de la diabetes como de la obesidad. Los datos de farmacias y reclamaciones indican un crecimiento exponencial de las recetas de semaglutida y tirzepatida durante este periodo, con la mayor aceptación entre los adultos de mediana edad y las personas con seguro privado.
Mejora de la esperanza de vida saludable
Los ensayos clínicos a gran escala demuestran que los GLP-1RA reducen los eventos cardiovasculares adversos graves (MACE), incluso en personas no diabéticas con obesidad. El ensayo SELECT mostró una reducción del 20 % en los MACE (…) con semaglutida en personas con sobrepeso/obesidad y ECV establecida. Paralelamente, las terapias con GLP-1 mejoran la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD/NASH) a través de mecanismos independientes del peso, como la reducción de la esteatosis hepática y la inflamación. Los beneficios también se extienden a la presión arterial, los perfiles lipídicos y los síntomas de insuficiencia cardíaca, lo que sugiere efectos multisistémicos en la esperanza de vida saludable, en lugar de un tratamiento para una sola enfermedad.
Pérdida de grasa frente a conservación de masa muscular
Aunque los fármacos GLP-1 producen una pérdida de peso sustancial (≈10-15 % con semaglutida), hasta un 25-40 % del peso total perdido puede ser masa magra si no se toman medidas para evitarlo. Para la longevidad, la preservación de la masa muscular es fundamental para evitar la sarcopenia y la fragilidad. Las guías clínicas hacen cada vez más hincapié en la ingesta elevada de proteínas, el entrenamiento de resistencia y la carga progresiva durante la terapia con GLP-1. Los datos emergentes sugieren que la combinación de GLP-1 con ejercicio estructurado mejora la relación entre la pérdida de grasa y la pérdida de masa magra y los resultados funcionales, alineando la reducción de peso con los objetivos de salud en lugar de la simple reducción de masa.
Terapias combinadas para la longevidad
Los fármacos GLP-1 parecen generar efectos muy positivos, pero es poco probable que sean geroterapéuticos independientes, aunque pueden servir como plataformas metabólicas fundamentales. La combinación de GLP-1 con ejercicio mejora la función mitocondrial y la capacidad cardiorrespiratoria; la combinación con metformina se dirige a vías complementarias de detección de nutrientes; las futuras combinaciones con rapalogs o senolíticos podrían abordar múltiples características simultáneamente. El modelo de gerontología favorece estas intervenciones combinadas para lograr efectos aditivos o sinérgicos en la esperanza de vida saludable y la prevención de enfermedades. Los ensayos clínicos que exploran estrategias metabólicas y antienvejecimiento multimodales son ahora una frontera clave.
Semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida, albiglutida y lixisenatida son todos medicamentos de la clase de agonistas del receptor GLP-1, que se utilizan principalmente para mejorar el control del azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2 y, en algunos casos, para apoyar el control crónico del peso. En toda esta clase de medicamentos, los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, reducción del apetito y ralentización del vaciado gástrico, y todos requieren supervisión médica para garantizar una dosificación adecuada y un control de la seguridad.
Medicamentos GLP-1 recetados con frecuencia
- El semaglutido es una de las opciones más nuevas y potentes, y está disponible tanto en forma de inyección semanal como de comprimido oral diario; es ampliamente reconocido por producir una pérdida de peso significativa y beneficios cardiovasculares, además del control de la glucosa.
- La liraglutida es un medicamento GLP-1 más antiguo que se administra en forma de inyección diaria y tiene un amplio historial de seguridad, aunque normalmente produce una pérdida de peso ligeramente menor que la semaglutida.
- La dulaglutida se administra en forma de inyección semanal y es popular debido a su dispositivo autoinyector fácil de usar y a las sólidas pruebas de reducción del riesgo cardiovascular, aunque su efecto de pérdida de peso es generalmente moderado.
- La exenatida fue uno de los primeros agonistas del receptor GLP-1 y está disponible en forma de inyección dos veces al día o en una formulación de liberación prolongada una vez a la semana; sigue siendo eficaz para el control del azúcar en sangre, pero a menudo se considera menos potente para la reducción de peso que los medicamentos más nuevos.
- La albiglutida es otro agente GLP-1 de una vez por semana que se utilizaba anteriormente para el tratamiento de la diabetes, pero que se ha retirado de muchos mercados y ya no se prescribe habitualmente.
- La lixisenatida es una inyección diaria que se utiliza principalmente para la diabetes tipo 2, especialmente eficaz para controlar los picos de azúcar en sangre después de las comidas, aunque generalmente produce menos pérdida de peso que los nuevos fármacos GLP-1.
Este es el primer fármaco que tiene un efecto positivo potencialmente tan grande en la mayoría de la población de Estados Unidos. Sin embargo, esto se debe a que esta población tiene sobrepeso u obesidad. Además, aún tenemos que ver el impacto a largo plazo, ya que los fármacos son recientes. Aun así, tenemos un efecto positivo global sobre la longevidad saludable.
La buena noticia del mes: las últimas investigaciones sobre el cáncer de páncreas muestran el potencial de reducir y eliminar los tumores
Un equipo de investigación dirigido por Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha desarrollado una terapia experimental de triple combinación que eliminó por completo los tumores pancreáticos en ratones sin efectos secundarios importantes. El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se centra en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), un cáncer muy agresivo con una tasa de supervivencia a cinco años muy baja.
La terapia actúa bloqueando tres puntos de la vía de señalización KRAS (…), una mutación genética presente en aproximadamente el 90 % de los casos de cáncer de páncreas. Al actuar sobre múltiples puntos en lugar de uno solo, el tratamiento evitó la resistencia del tumor y produjo una regresión tumoral duradera en modelos murinos. La combinación de fármacos incluía un inhibidor experimental de KRAS, un fármaco anticancerígeno aprobado y un degradador de proteínas. Aunque los resultados son muy prometedores, los investigadores afirman que es necesario seguir trabajando antes de poder iniciar los ensayos clínicos en humanos.
Noticias de Heales y la comunidad de la longevidad
El miércoles 8 de abril tendrá lugar una manifestación internacional para financiar la longevidad, con manifestantes en muchas ciudades. En Bruselas, tendremos una pequeña reunión en la Place de la Monnaie de 17:00 a 18:00 CET. Más información: fundlongevity.org/en/
Para más información