Consensusaanbeveling om onderzoek naar verlenging van de gezonde levensduur van mensen onmiddellijk uit te breiden.

Bezoek de website van de Verklaring op https://dublinlongevitydeclaration.org om de lijst van ondertekenaars te bekijken en voeg je naam toe!

Samenvatting
Een toename van de gezonde levensduur, verwezenlijkt door een veel betere behandeling van ouderdomsziekten (dementie, hartziekten, kanker, aftakeling en nog veel meer), zou buitengewone voordelen opleveren – waaronder de besparing van letterlijk biljoenen dollars per jaar aan gezondheidszorgkosten. Tientallen van ’s werelds meest vooraanstaande experts verklaren dat een dergelijke vooruitgang op dit moment potentieel binnen handbereik ligt, door zich te richten op de onderliggende processen die veroudering veroorzaken, en dat de inspanningen om dit te bereiken onmiddellijk en op grote schaal uitgebreid moeten worden.

Al millennia lang is de algemene menselijke opvatting dat veroudering iets onvermijdelijks is. Gedurende het grootste deel van onze geschiedenis was het al een hele prestatie om oud te worden – en hoewel er al honderdjarigen zijn sinds de tijd van de oude Grieken, is het verouderen van het lichaam nooit een belangrijk onderwerp binnen de geneeskunde geweest.

Dat is veranderd. De geneeskunde van de langlevendheid heeft zijn intrede gedaan in de mainstream. Eerst is er bewijs verzameld dat met aanpassingen in de levensstijl chronische ouderdomsziekten worden voorkomen en dat deze de ‘gezondheidsduur’, de gezonde en zeer functionele periode van het leven, verlengen. Meer recentelijk zijn grote vooruitgangen geboekt in onderzoek naar een langer leven in goede gezondheid: veroudering is kneedbaar gebleken en er zijn honderden interventionele strategieën geïdentificeerd die levensduur en gezondheidsduur verlengen in diermodellen. Klinische studies op mensen zijn momenteel aan de gang en de eerste resultaten suggereren dat de biologische leeftijd van een individu te beïnvloeden is.

Op het gebied van de levensduur zijn gezamenlijke inspanningen geleverd om het woord ‘gezondheidsduur’ (healthspan) te institutionaliseren. Waarom de gezondheidsduur (hoe lang we gezond blijven) en niet het neveneffect van de levensduur (hoe lang we leven)? De redenen hebben meer betrekking op waarneming dan op realiteit. De noodzaak om gezondheid te benadrukken heeft fundamenteel te maken met de gedachtegang die individuen hebben als hen wordt gevraagd of ze langer willen leven. Velen stellen zich dan hun ouders of grootouders voor in de laatste fase van hun leven, een periode die vaak gekenmerkt is door gezondheidsproblemen en een lage levenskwaliteit. Vervolgens komen ze tot de conclusie dat ze er niet voor zouden kiezen langer te leven in die toestand. Dit is strijdig met resultaten van langlevenonderzoek. Hieruit blijkt dat het mogelijk is om laat in de middelbare leeftijd in te grijpen en hierbij zowel de levensduur als de gezondheidsduur te verlengen. Het benadrukken van de gezondheid vermindert ook de zorgen van sommige individuen over de vraag of het ethisch verantwoord is om langer te leven.

Er is echter een nadeel: veel huidige langleveninterventies kunnen mogelijk de gezondheidsduur in grotere mate verlengen dan de levensduur. Leefstijlinterventies zoals lichaamsbeweging vallen hier waarschijnlijk onder. Veel interventies die zeer grote gezondheidsbevorderende effecten hebben in ongewervelden, hebben bescheidener effecten bij muizen, en er bestaat bezorgdheid dat deze bij mensen een nog kleiner effect zullen hebben. Met andere woorden, het is mogelijk dat de medicijnen en kleine moleculen waar we vandaag de dag enthousiast over zijn, ondanks hun hoge ontwikkelingskosten en langdurige goedkeuringsprocessen, de gemiddelde gezondheidsspanne mogelijk slechts met vijf of tien jaar verlengen, of zelfs helemaal niet. Maar laat er geen misverstand over bestaan, dit betekent nog steeds een medische revolutie! Een verlenging van de menselijke gezondheidsduur van vijf jaar, met gelijke toegang voor alle mensen, zou biljoenen per jaar besparen op de gezondheidszorg, zou zorgen voor extra levenskwaliteit voor de gehele bevolking en zou de demografische uitdagingen die zich voordoen in de eerste helft van deze eeuw, verzachten.

De meeste experts op dit gebied erkennen nu dat dit een waarschijnlijke uitkomst is in de nabije toekomst. Een van de aandachtspunten van de langlevensgeneeskunde (longevity medicine) is nu om dit te bereiken. Maar er is veel meer mogelijk. Het vermijden van de nadruk op de totale levensduur is een gevolg van een te pragmatische benadering van twee fundamentele vragen: Waarom verouderen mensen en wat kunnen we er aan doen? Dit zijn zeker twee van de grootste vraagstukken in de menselijke biologie. En hoewel we ons best doen om het te negeren, bepaalt het vooruitzicht van onvermijdelijke achteruitgang van de gezondheid, welke uiteindelijk tot sterfte leidt, onze gedachten en daden. Ondanks de ongelooflijke vooruitgang in het onderzoek naar een langer leven blijven deze vragen onbeantwoord. Welke biologische processen veroorzaken de ouderdomstoestand? Kan veroudering niet slechts aanzienlijk worden vertraagd, maar kan het ook grondig worden teruggedraaid? Hoe zouden mensen, en hun samenlevingen, veranderd zijn als we deze doelen bereiken? Onderzoek om deze vragen te beantwoorden zal miljarden dollars en veel tijd kosten, maar wij betuigen dat dit zichzelf ongetwijfeld vele malen zal uitbetalen. Deze vragen vergen een antwoord, omdat de opgedane kennis onvermijdelijk leidt tot belangrijke medische ontwikkelingen.
Een andere reden, welke niet gedreven wordt door praktisch nut, is het klassieke “kennis omwille van de kennis”-argument. Het begrijpen van onszelf en de organismen om ons heen was vroeger alleen al genoeg reden om onderzoek te doen, en het beantwoorden van fundamentele vragen op een betrouwbare manier is nuttig voor in de toekomst. Denk bijvoorbeeld aan penicilline! Maar de zoektocht naar kennis, vooral over alomtegenwoordige onderwerpen zoals veroudering, is op zichzelf al waardevol.

Het bereiken van een sterk verbeterde controle over het ouder worden zou uiteraard geen onsterfelijkheid betekenen. Desondanks zou het de wereld waarin we leven en de manier waarop we daarin leven dramatisch veranderen. De levenskwaliteit zou kunnen toenemen, de angst voor verlies van onafhankelijkheid zal afnemen en na verloop van tijd zou de structuur van onze wereld radicaal kunnen verbeteren. Wat zou dat betekenen? Stel je de energie van jeugdigheid voor, in combinatie met de wijsheid en ervaring. Stel je voor dat je lang genoeg zou leven om door de ruimte te kunnen reizen. Stel je voor dat je op je 80e weer naar school gaat om de nieuwste wetenschappelijke doorbraken te bestuderen, een nieuwe carrière begint, je achterkleinkinderen ziet. Ja, er zullen onverwachte uitkomsten zijn en sommige zullen nieuwe uitdagingen met zich meebrengen – maar hetzelfde geldt voor de technologische vooruitgang in het verleden die weinigen van ons zouden willen terugdraaien. Hoeveel van ons zouden nu de tijd nog terug willen draaien? Hoeveel van ons zouden dat in de toekomst willen? Optimisme over een betere toekomst is nog steeds onze drijfveer, en één manier om vooruit te komen is het beantwoorden van de grote vragen van de biologie. De grote uitdaging van het verouderingsproces is daar de belangrijkste van.

Wat moet er gedaan worden om de langlevendheidsvraag te beantwoorden? Welke interventiestrategieën zullen ons waarschijnlijk verder brengen dan slechts bescheiden effecten op de gezondheid, en richting radicale veranderingen in de snelheid van biologische veroudering? – voorbij oppervlakkige kennis van de biologie die ten grondslag ligt aan veroudering, naar werkelijk begrip?

Biogerontologisch onderzoek is vaak reductionistisch van aard en richt zich op de trajecten, eiwitten en genen die de veroudering beïnvloeden. Dit is succesvol geweest, maar het is nu duidelijk dat de processen die veroudering veroorzaken een onderling gekoppeld netwerk van interacties vormen, welke er uiteindelijk voor zorgen dat het verouderde uiterlijk ontstaat, op het niveau van een organisme als geheel. Er is een nieuwe systemische denkwijze nodig om de vraag “waarom worden we ouder” op te lossen. Er moeten strategieën worden toegepast om de moleculaire veranderingen en routes te reconstrueren en deze te integreren in een verenigd model dat veroudering verklaart. Zo’n synthese vereist een multidisciplinaire aanpak die verschillende methoden uit de moleculaire biologie, de theorie van complexe systemen en de natuur- en ingenieurswetenschappen combineert. Dit proces kan enorm worden vergemakkelijkt door de groeiende beschikbaarheid van menselijke biomedische gegevens, zoals elektronische medische dossiers. Modellering gedreven door AI boekt vooruitgangen op dit gebied, welke zal leiden tot het kunnen meten van biologische leeftijd, nieuwe interventies en inzicht in de relatieve bijdragen van verschillende aspecten van het verouderingsproces. Het is echter belangrijk om verder te gaan dan black-box modellering om zinvolle modellen van het verouderingsproces te verkrijgen die dat proces niet alleen kunnen beschrijven, maar het ook kunnen verklaren in termen die begrijpelijk en bruikbaar zijn. 

De meeste interventies op het gebied van levensstijl of kleine moleculen die op dit moment worden getest, zijn gericht op trajecten die van invloed zijn op langlevendheid. Dit zijn onder andere interventies die ontwikkeld zijn om de stofwisseling te verbeteren, de jeugdige immuunfunctie te herstellen, de jeugdige lichaamssamenstelling te behouden, schadelijke cellen te elimineren of de cellulaire stressrespons te verbeteren. Maar er zijn strategieën aan (en net over) de horizon die een veel grotere impact kunnen hebben. Deze moeten serieus worden onderzocht en er moeten middelen worden besteed aan deze grote vragen. Er moet een acceptatie en tolerantie zijn voor significant hogere niveaus van mislukkingen in het langlevendheidsonderzoek, wetende dat grote ideeën soms vruchteloos zijn en dat gene die kloppend zijn de tegenslagen ruimschoots zullen compenseren.

Hieronder geven we een overzicht van enkele veelbelovende ideeën voor interventies die aan de horizon staan en speculeren we over wat nog komt. Deze (en andere) voorbeelden zouden de basis moeten vormen voor discussie door een werkgroep die ten doel heeft het concept van controle over onze meest onvermijdelijke biologische uitkomst – leeftijdsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit – nieuw leven moet inblazen.

Enkele in komst zijnde strategieën en vragen: 

• Combinatorische benaderingen – Kunnen meerdere systemen tegelijkertijd worden aangepakt en zal dat synergetische resultaten opleveren? 
• Nieuwe klassen van kleine moleculen – We hebben slechts een kleine subgroep van de kleine  moleculen onderzocht op resultaten voor een langere levensduur. Zullen onderzoeken op  grotere schaal of zelfs nieuwe screeningsmethoden resulteren in een verbeterde verlenging van de levensduur? 
• Cellulaire herprogrammering – Kunnen we somatische cellen in onze weefsels zodanig  herprogrammeren dat ze de vervanging van beschadigde cellen en het herstel van jeugdige weefselfuncties bevorderen? 
• Benaderingen gebaseerd op de levensduur van soorten – Kunnen we aanpassingen die in de natuur voorkomen bij langlevende soorten gebruiken om een menselijke levensduur te bereiken die hiermee vergelijkbaar is en die de bescheiden veranderingen van bestaande interventies overtreft? 
• Gentherapie en celtherapie – Lang verwacht, zijn nu zowel gentherapie als celtherapie uitvoerbaar geworden. Kunnen ze worden ingezet tegen veroudering of ouderdomsgerelateerde aandoeningen? 
• Nieuwe doelwitten – bijvoorbeeld gentherapieën afgeleid van multi-omics onderzoeken. Kunnen ze verouderingsprocessen vertragen of omkeren? 
• Opkomende strategieën om leeftijdgerelateerde achteruitgang van het epigenoom terug te draaien – Er zijn goede aanwijzingen dat deze achteruitgang onze controle vermindert over endogene parasieten zoals retrotransposons en retrovirussen en leeftijdgerelateerde ontstekingen doet toenemen. Kan het worden gerepareerd? 
• Personaliseren van verouderingsinterventies – Hoewel algemene gebeurtenissen waarschijnlijk de veroudering sturen, varieert hun relatieve impact in elk individu waarschijnlijk. Daarom zal inzicht in hoe interventies voor het individu geoptimaliseerd kunnen worden waarschijnlijk betere resultaten opleveren.
• Over de horizon – Strategieën die vaak als science fiction worden beschouwd, zoals cryopreservatie, het in kaart brengen van de hersenen en het ex vivo genereren van organen, kunnen uiteindelijk praktisch uitvoerbaar zijn. We moeten de mogelijkheid openhouden dat voor een dramatische verlenging van de levensduur technologieën nodig zijn die we ons nog niet helemaal kunnen voorstellen.

Is een radicale verlenging van de levensduur voorzienbaar? Niemand kan die vraag met zekerheid beantwoorden. Maar er zijn zeker genoeg prikkelende aanwijzingen dat veroudering voldoende kneedbaar is om de toewijzing van zeer aanzienlijke middelen te rechtvaardigen. Stel je een wereld voor waarin we het verouderingsproces onder controle hebben – mogelijk de grootste doorbraak ooit in de vergankelijke menselijke staat.