De dood van de dood, Maandelijkse nieuwsbrief

Heales maandelijkse nieuwsbrief. De dood van de dood Nr 180. April 2024. Orgaan-op-een-chip

Het gebruik van kunstmatige generatieve intelligentiesystemen door zorgprofessionals moet de norm worden; het zou onethisch zijn om het zonder deze hulpmiddelen te doen.

Ethisch principe van de Franse Academie voor Geneeskunde (vertaling). Generatieve AI-systemen in de gezondheidszorg: uitdagingen en vooruitzichten, 5 maart 2024.

Het thema van deze maand: Orgaan-op-een-chip

Inleiding

Organ-on-a-chip (OOC) is een technologie waarbij microfluïdische celkweekapparaten worden gemaakt die de activiteiten, mechanica en fysiologische reacties van volledige organen of orgaansystemen simuleren.

Deze chips bevatten meestal kleine kamers die bekleed zijn met levende cellen die de structuur en functie van specifieke organen nabootsen, zoals het hart, de lever, de long of de nier. Het doel van organ-on-a-chip technologie is om een nauwkeuriger model van de menselijke fysiologie te bieden in vergelijking met traditionele 2D celculturen of dierproeven.

Door de micro-omgeving van een orgaan na te bootsen, inclusief factoren zoals vloeistofstroming, mechanische krachten en cel-cel-interacties, kunnen onderzoekers ziektemechanismen bestuderen, de werkzaamheid en toxiciteit van medicijnen testen en zelfs medicijnen personaliseren. Elke chip kan bepaalde functies van het corresponderende orgaan nabootsen, waardoor onderzoekers interacties tussen verschillende organen en systemen in het lichaam kunnen bestuderen, bekend als “body-on-a-chip” systemen. Deze technologie heeft het potentieel om de ontdekking van medicijnen, toxicologische tests en gepersonaliseerde geneeskunde te versnellen door betrouwbaardere en relevantere modellen te bieden voor het bestuderen van menselijke biologie en ziekte. Sommige aspecten met betrekking tot veroudering zijn bestudeerd, maar het volgen van interacties tussen organen op lange termijn en met senescentieaspecten moet nog worden gedaan.

Het verschil tussen een orgaan op een chip en een organoïde is dat OOC’s microfluïdische apparaten zijn die de fysiologische reacties van volledige organen nabootsen en precieze controle bieden over micro-omgevingen voor het testen van geneesmiddelen en het modelleren van ziekten, terwijl organoïden 3D-celclusters zijn die zijn afgeleid van stamcellen, de structuren en functies van specifieke organen nabootsen en dienen als waardevolle hulpmiddelen voor het bestuderen van ontwikkeling, ziekten en gepersonaliseerde geneeskunde, zij het met minder controle over micro-omgevingen.

Vergelijking van de eigenschappen van 2D- en 3D-celculturen

Soorten Organen-op-een-chip

Long

Een onderzoek uit 2021 toont aan dat de long-op-een-chiptechnologie gebruikmaakt van een biologisch, rekbaar en biologisch afbreekbaar membraan dat bestaat uit collageen en elastine en dat een reeks miniatuuralveoli simuleert met afmetingen die lijken op die in vivo. Dit membraan wordt biologisch afgebroken en kan eenvoudig worden aangepast qua dikte, samenstelling en stijfheid via een eenvoudig productieproces. De lucht-bloedbarrière wordt gereconstrueerd met behulp van primaire longblaasjesepitheelcellen afkomstig van patiënten en primaire long-endotheelcellen. Het membraan behoudt met name de typische markers van alveolaire epitheelcellen en behoudt de barrière-eigenschappen tot wel drie weken.

Nieren

Door gebruik te maken van nier-op-een-chiptechnologie kunnen onderzoekers fysiologische condities nabootsen die in menselijke organen worden aangetroffen. Er zijn verschillende nier-op-een-chip modellen gemaakt om de micro-omgeving van de niertubuli na te bootsen, die een grotere nauwkeurigheid laten zien in het voorspellen van nefrotoxiciteit van geneesmiddelen in vergelijking met traditionele methoden. Met behulp van nier-op-een-chip platforms kunnen onderzoekers diverse door geneesmiddelen veroorzaakte biologische reacties beoordelen. In de toekomst wordt de integratie van nier-op-een-chip in multi-orgaansystemen verwacht. Bovendien houdt nier-op-een-chip een vooruitzicht in voor het modelleren van ziekten en het bevorderen van de ontwikkeling van nieuwe niervervangingstherapieën.

Alvleesklier

Het Pancreas-on-a-chip platform bootst de eigen functionaliteit en cellulaire interacties van pancreascellen nauwkeuriger na dan conventionele menselijke celkweekmodellen. Deze chip vergemakkelijkt de replicatie van de stromingsdynamica die in vivo wordt waargenomen. Het gebruik van Pancreas-on-a-chip heeft bijgedragen aan het beantwoorden van een fundamentele vraag in cystische fibrose-gerelateerde diabetes (CFRD): “is het verlies van de CFTR-functie (Cystic Fibrosis) in epitheelcellen van de alvleesklier (PDECs) een primaire factor is in de ontwikkeling van CFRD?”. Een onderzoek suggereert dat CFTR-disfunctie in PDECs inderdaad in belangrijke mate bijdraagt aan het ontstaan van CFRD. 

Hart

Hart- en vaatziekten (CVD) zijn in veel landen de belangrijkste doodsoorzaak. De ontwikkeling van cardiovasculaire geneesmiddelen stuit echter op belangrijke hindernissen: (a) diermodellen voor hart- en vaatziekten voorspellen de menselijke reacties vaak onvoldoende; (b) bijwerkingen verschillen tussen organismen; en (c) het ontwikkelingsproces is langdurig en kostbaar. Orgaan-op-een-chip technologieën zijn voorgesteld om de dynamische condities van het cardiovasculaire systeem na te bootsen, in het bijzonder het hart en de algemene vasculatuur. Deze systemen besteden speciale aandacht aan het nabootsen van structurele organisatie, schuifspanning, transmurale druk, mechanische rek en elektrische stimulatie.

Er is een kloppend hart-op-een-chip gemaakt met zeer functioneel micro-engineered hartweefsel, waarmee hypertrofische veranderingen in hartcellen kunnen worden voorspeld. Dit innovatieve apparaat laat zien dat het in staat is om hartmicroweefsels te produceren met een verbeterd mechanische en verbeterde elektrische koppeling tussen naburige cellen. Bovendien vertoont het model een positief chronotroop effect bij blootstelling aan isoprenaline, wat duidt op potentieel nut bij het ontdekken van medicijnen en toxiciteitsonderzoek.

Bedrijven die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de technologie

Verschillende grote bedrijven nemen wereldwijd het voortouw bij de ontwikkeling van organ-on-a-chip modellen. In Europa hebben we Mimetas, met het hoofdkantoor in Nederland, dat een breed scala aan orgaan-op-een-chip modellen biedt, waaronder nier-, darm- en tumormodellen. Elvesys, gevestigd in Frankrijk, richt zich op de ontwikkeling van microfluïdische systemen. AlveoliX, gevestigd in Zwitserland, is gespecialiseerd in menselijke long-op-een-chip modellen. TissUse, gevestigd in Duitsland, biedt multi-orgaan-op-een-chip oplossingen. BiomimX, gevestigd in Italië, staat bekend om zijn expertise in het genereren van voorspellende modellen van menselijke organen en pathologieën voor het testen van medicijnen.

Emulate, een van de toonaangevende bedrijven op dit gebied, is gevestigd in de VS en is gespecialiseerd in het maken van geavanceerde modellen zoals longen-op-chip, darmen-op-chip en bloed-hersenbarrière-op-chip systemen. AxoSim, gevestigd in de VS, richt zich op het maken van gespecialiseerde microfluïdische chips voor kankerbestrijding. TaraBiosystems, een ander in de VS gevestigd bedrijf, staat bekend om zijn focus op hart-op-een-chip modellen. Nortis Bio, gevestigd in de VS, is gespecialiseerd in nier-op-een-chip modellen. BioIVT, ook gevestigd in de VS, levert gevestigde modellen zoals pancreaseilandjes en longluchtwegepitheel.

Gebruik van Organ on a chip in langlevenstudies

Organoïden en microfluïdische chiptechnologie betekenen een belangrijke vooruitgang in de moleculaire biologie. Organoïden, miniatuurmodellen van organen gegenereerd uit stamcellen, bootsen effectief de morfologie en functie van echte organen na. Aan de andere kant maken organen-op-chips gebruik van ingewikkeld uitgesneden tunnels op plastic of polymeer oppervlakken om cellen in onder te brengen, waardoor de bloedstroom in het menselijk lichaam wordt gestimuleerd. Deze technologieën zijn naar voren gekomen als oplossingen voor de uitdagingen van medicijnontwikkeling, die vaak traag, duur en vatbaar voor mislukking is vanwege ontoereikende voorspellingsinstrumenten. Door organoïden en organen-op-chips te combineren tot “organoïden-op-chips” kunnen onderzoekers de biologische nauwkeurigheid van organoïden combineren met de dynamische mogelijkheden van microfluïdische chips, waardoor een nauwkeurigere studie van ziektekenmerken en medicijnreacties mogelijk wordt. Het potentieel van organoids-op-chips reikt verder dan het screenen van medicijnen en omvat ook toepassingen in de regeneratieve geneeskunde en fundamenteel biologisch onderzoek. Deze technologieën kunnen een revolutie teweegbrengen in medisch onderzoek en de ontwikkeling van geneesmiddelen, waarbij dierproeven in toxicologisch onderzoek en de ontwikkeling van gepersonaliseerde therapieën mogelijk worden vervangen.

BIOFABICS, een Portugese start-up die wordt gefinancierd door het onderzoeks- en innovatieprogramma Horizon 2020 van de Europese Unie, verricht baanbrekend werk op het gebied van op maat gemaakte ontwerptools voor biofabricage, met name in het opkomende domein van de OOC-technologie (Organ-on-chip). Het doel van het bedrijf is om gebruik te maken van geautomatiseerde aanpassingsprocessen, zodat gebruikers grote series van onderling verbonden orgaanmodellen kunnen maken. Momenteel houdt BIOFABICS zich voornamelijk bezig met preklinisch onderzoek.

In 2022 selecteerde NASA, in samenwerking met de National Institutes of Health (NIH), de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) van het Department of Health and Human Services en de Food and Drug Administration (FDA), 8 onderzoeksprojecten om de levensduur van 3D-weefselchips te verlengen tot minimaal 6 maanden. Deze samenwerking tussen verschillende instanties had als doel de levensvatbaarheid en fysiologische functie van weefsels te verlengen door middel van geautomatiseerde engineeringcapaciteiten die real-time online uitlezing mogelijk maken in complexe menselijke in-vitromodellen, zoals weefselchips of microfysiologische systemen. De wetenschappelijke doelstellingen van dit initiatief waren onder andere het verkrijgen van meer inzicht in ziektemodellen, het vergemakkelijken van de ontwikkeling van medicijnen, het optimaliseren van het ontwerp van klinische onderzoeken, het begrijpen van chemische en milieublootstellingen en tegenmaatregelen, en het onderzoeken van fysiologische veranderingen die worden veroorzaakt door de ruimtevluchtomgeving. Cruciaal voor het succes van deze inspanningen is de diepgaande karakterisering van weefselchips, met name om onderscheid te kunnen maken tussen acute en chronische blootstelling.

Het goede nieuws van de maand: Verjonging van verouderde immuniteit door uitputting van myeloïde stamcellen

Onderzoekers van de Universiteit van Stanford (VS) ontdekten dat het depleteren van myeloïde-biased hematopoietische stamcellen (my-HSC’s) bij oude muizen hun immuunsysteem verjongde, waarbij lymfocytenprogenitors, naïeve T-cellen en B-cellen werden gestimuleerd. Dit leidde tot een verbeterde immuunrespons op virale infecties, wat wijst op een mogelijke aanpak om leeftijdsgerelateerde immuunafname en ontsteking tegen te gaan.

Voor meer informatie