Boletín mensual, La muerte de la muerte

Boletín mensual de Heales. La muerte de la muerte N°180. Abril de 2024. Un órgano en un chip

El uso de sistemas de Inteligencia Artificial Generativa por parte de los profesionales sanitarios debe generalizarse; no sería ético prescindir de la ayuda de estas herramientas.

Principio ético de la Academia Francesa de Medicina (traducción). Generative AI systems in healthcare: challenges and prospects, 5 de marzo de 2024.

 El tema de este mes: Un órgano en un chip

Introducción

Organ-on-a-chip (OOC) es una tecnología que consiste en la creación de dispositivos microfluídicos de cultivo celular que simulan las actividades, la mecánica y las respuestas fisiológicas de órganos o sistemas orgánicos completos.

Estos chips suelen contener pequeñas cámaras revestidas de células vivas que imitan la estructura y función de órganos específicos, como el corazón, el hígado, los pulmones o los riñones. El objetivo de la tecnología organ-on-a-chip es ofrecer un modelo más preciso de la fisiología humana que los tradicionales cultivos celulares en 2D o los ensayos con animales.

Al recrear el microentorno de un órgano, incluidos factores como los flujos de fluidos, las fuerzas mecánicas y las interacciones célula-célula, los investigadores pueden estudiar los mecanismos de las enfermedades, probar la eficacia y toxicidad de los fármacos e incluso personalizar la medicina. Cada chip puede reproducir determinadas funciones de su órgano correspondiente, lo que permite a los investigadores estudiar las interacciones entre distintos órganos y sistemas del cuerpo, lo que se conoce como sistemas «cuerpo en un chip». Esta tecnología tiene el potencial de acelerar el descubrimiento de fármacos, las pruebas toxicológicas y la medicina personalizada al ofrecer modelos más fiables y pertinentes para estudiar la biología y las enfermedades humanas. Se han estudiado algunos aspectos relacionados con el envejecimiento, pero aún está por hacerse el seguimiento de las interacciones entre órganos en un esquema a largo plazo y con aspectos de senescencia.

La diferencia entre un órgano en un chip y un organoide es que los OOC son dispositivos microfluídicos que imitan las respuestas fisiológicas de órganos enteros y ofrecen un control preciso de los microentornos para el ensayo de fármacos y el modelado de enfermedades, mientras que los organoides son agrupaciones celulares tridimensionales derivadas de células madre que reproducen estructuras y funciones específicas de órganos y sirven como valiosas herramientas para estudiar el desarrollo, las enfermedades y la medicina personalizada, aunque con un menor control de los microentornos.

Comparación de las características de los cultivos celulares 2D y 3D

Tipos de órganos en un chip

Pulmón

Un estudio de 2021 muestra que la tecnología «pulmón en un chip» utiliza una membrana biológica, elástica y biodegradable, compuesta de colágeno y elastina, que simula un conjunto de alvéolos en miniatura de dimensiones similares a los que se encuentran in vivo. Esta membrana se biodegrada y puede personalizarse fácilmente en cuanto a grosor, composición y rigidez mediante un sencillo proceso de fabricación. La barrera aire-sangre se reconstruye utilizando células epiteliales alveolares pulmonares primarias procedentes de pacientes junto con células endoteliales pulmonares primarias. La membrana mantiene los marcadores típicos de las células epiteliales alveolares y conserva sus propiedades de barrera por hasta tres semanas.

Riñón

La tecnología «riñón en un chip» permite a los investigadores reproducir las condiciones fisiológicas de los órganos humanos. Se han creado varios modelos de riñón en un chip para imitar el microentorno del túbulo renal, demostrando una mayor precisión en la predicción de la nefrotoxicidad de los fármacos en comparación con los métodos tradicionales. Gracias a las plataformas de riñón en un chip, los investigadores pueden evaluar diversas respuestas biológicas inducidas por fármacos. En el futuro, se prevé la integración del riñón en un chip en sistemas multiorgánicos. Además, el riñón en un chip es prometedor para el modelado de enfermedades y el desarrollo de nuevas terapias de sustitución renal.

Páncreas

La plataforma páncreas en un chip emula la funcionalidad nativa y las interacciones celulares de las células pancreáticas con mayor precisión que los modelos convencionales de cultivo celular humano. Este chip facilita la reproducción de la dinámica del flujo de fluidos observada in vivo. La utilización del páncreas en un chip ha contribuido a abordar una cuestión fundamental en la diabetes relacionada con la fibrosis quística (CFRD): si la pérdida de la función CFTR en las células epiteliales del conducto pancreático (PDEC) es un factor primario en el desarrollo de la CFRD. Un estudio sugiere que, efectivamente, la disfunción de CFTR en las PDEC contribuye de forma significativa a la aparición de la CFRD.

Corazón

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de mortalidad en numerosos países. Sin embargo, el desarrollo de fármacos cardiovasculares se enfrenta a importantes obstáculos: (a) los modelos animales de ECV no suelen predecir adecuadamente las respuestas humanas; (b) los efectos adversos varían entre organismos; y (c) el proceso es largo y costoso. Se han propuesto tecnologías de órganos en un chip para imitar las condiciones dinámicas del sistema cardiovascular, en particular el corazón y la vasculatura general. Estos sistemas prestan especial atención a la imitación de la organización estructural, el esfuerzo cortante, la presión transmural, el estiramiento mecánico y la estimulación eléctrica.

Se ha creado un corazón latiente en un chip con tejidos cardíacos de microingeniería altamente funcionales, lo que permite predecir los cambios hipertróficos de las células cardíacas. Este innovador dispositivo demuestra la capacidad de producir microtejidos cardíacos con un mayor acoplamiento mecánico y eléctrico entre células vecinas. Además, el modelo muestra un efecto cronotrópico positivo cuando se expone a isoprenalina, lo que sugiere su utilidad potencial en el descubrimiento de fármacos y en estudios de toxicidad.

Empresas que participan en el desarrollo de la tecnología

Varias grandes empresas lideran el desarrollo de modelos de órganos en chip en todo el mundo. En Europa, tenemos a Mimetas, con sede en los Países Bajos, que ofrece una amplia gama de modelos de órganos en chip, como riñones, intestinos y tumores, entre otros. Elvesys, con sede en Francia, se centra en el desarrollo de sistemas microfluídicos. AlveoliX, con sede en Suiza, está especializada en modelos de pulmón humano en chip. TissUse, con sede en Alemania, ofrece soluciones multiorgánicas en un chip. Por último, BiomimX, con sede en Italia, es conocida por su experiencia en la generación de modelos predictivos de órganos humanos y patologías para pruebas farmacológicas.

Emulate, una de las principales empresas del sector, tiene su sede en EE.UU. y está especializada en crear modelos avanzados como pulmones en chip, intestinos en chip y sistemas de barrera hematoencefálica en chip. AxoSim, con sede en EE.UU., se dedica a crear chips microfluídicos especializados para combatir el cáncer. TaraBiosystems, otra empresa estadounidense, es conocida por sus modelos de corazón en chip. Nortis Bio, con sede en Estados Unidos, está especializada en modelos de riñón en un chip. BioIVT, también con sede en EE.UU., ofrece modelos establecidos como los islotes pancreáticos y el epitelio de las vías respiratorias pulmonares.

Uso de un «órgano en un chip» en estudios de longevidad

Los organoides y la tecnología de chips microfluídicos representan avances significativos en biología molecular. Los organoides, modelos en miniatura de órganos generados a partir de células madre, imitan con eficacia la morfología y función de los órganos reales. Por otro lado, los órganos en chips emplean túneles intrincadamente tallados en superficies de plástico o polímero para alojar células, estimulando el flujo sanguíneo dentro del cuerpo humano. Estas tecnologías han surgido como soluciones a los retos del desarrollo de fármacos, que suele ser lento, costoso y propenso al fracaso debido a la inadecuación de las herramientas de predicción. Combinando los organoides y los órganos en chips en «organoides en chips», los investigadores pueden aprovechar la precisión biológica de los organoides con las capacidades dinámicas de los chips microfluídicos, lo que permite un estudio más preciso de los rasgos de las enfermedades y las respuestas a los fármacos. Por ejemplo, la integración de un sistema vascular funcional en los organoides aumenta su complejidad y relevancia fisiológica. El potencial de los organoides en chips va más allá del cribado de fármacos y se extiende a aplicaciones en medicina regenerativa e investigación biológica fundamental. Estas tecnologías podrían revolucionar la investigación médica y las prácticas de desarrollo de fármacos, sustituyendo potencialmente las pruebas con animales en los estudios toxicológicos y desarrollando terapias personalizadas.

BIOFABICS, una start-up portuguesa financiada por el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea, es pionera en herramientas de diseño a medida para biofabricación, especialmente en el campo emergente de la tecnología de órganos en chip (OOC). El objetivo de la empresa es aprovechar los procesos de personalización automatizados, permitiendo a los usuarios crear grandes conjuntos de modelos de órganos interconectados. En la actualidad, BIOFABICS se dedica principalmente a la investigación preclínica.

En 2022, la NASA, en colaboración con los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédicos Avanzados (BARDA) del Departamento de Salud y Servicios Humanos y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU., seleccionó 8 proyectos de investigación para mejorar la longevidad de los chips de tejido 3D hasta un mínimo de 6 meses. Este esfuerzo multiinstitucional pretendía lograr la viabilidad de los tejidos y la prolongación de la función fisiológica mediante capacidades de ingeniería automatizadas, que permitieran lecturas en línea en tiempo real en modelos in vitro humanos complejos, como los chips de tejidos o los sistemas microfisiológicos. Los objetivos científicos de esta iniciativa incluían profundizar en los modelos de enfermedad, facilitar el desarrollo de fármacos, optimizar el diseño de ensayos clínicos, comprender las exposiciones químicas y ambientales y las contramedidas, e investigar los cambios fisiológicos inducidos por el entorno de los vuelos espaciales. La caracterización en profundidad de los chips de tejido, sobre todo a la hora de distinguir entre exposiciones agudas y crónicas, es fundamental para el éxito de estas iniciativas y supone un avance significativo en la evolución de estas tecnologías.

La buena noticia del mes: Rejuvenecer la inmunidad envejecida agotando las células madre con sesgo mieloide

Investigadores de la Universidad de Stanford (EE.UU.) descubrieron que el agotamiento de las células madre hematopoyéticas con sesgo mieloide (my-HSC) en ratones de edad avanzada rejuvenecía su sistema inmunitario, potenciando los progenitores linfocitarios, las células T ingenuas y las células B. Esto mejoró la respuesta inmunitaria a las infecciones víricas, lo que apunta a una posible estrategia para combatir el deterioro inmunitario y la inflamación relacionados con la edad.

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